異種GPCR間の結合を介した新たな小脳運動学習制御機構の解明

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運動の反復によって動きの滑らかさや正確性が獲得される学習過程を運動学習と呼ぶ。運動学習は主に小脳がその機能を担っており、小脳疾患における運動や発話の障害にも関わる重要な機能である。小脳運動学習が生じる仕組みは、プルキンエ細胞のシナプス上に発現する1型代謝型グルタミン酸受容体(mGluR1)の活性化、及びそれを起点として生じる長期抑圧(LTD)という現象により説明される。近年の研究で、GABA-B受容体(GBR)がmGluR1と同じシナプス上に発現してLTDを増強する現象が発見されたが、その機序は未解明であった。申請者はmGluR1とGBRが結合すること、また両受容体が双方向にシグナルを調節することを発見し、さらに受容体間の結合状態とシグナル調節とが連動して生じる可能性を見出した。これらの発見を踏まえ、本研究ではmGluR1とGBRの結合状態変化の観点からLTD増強の機序解明を目指している。本年度は前年度に明らかになった課題を踏まえて、GBR恒常発現HEK細胞を新たに樹立し、更にこれを基にGBR恒常発現mGluR1誘導発現HEK細胞を樹立した。これによって、受容体間の結合やシグナル調節についてこれまで困難であった実験手法を適用できるようになり、現在技術導入を進め、既に新たな知見を得つつある。これにより、今まで十分な解析が難しかった両受容体の結合とシグナル調節の因果関係が明らかになると期待され、GBRの活性化によるmGluR1のシグナル増強について受容体分子レベルでのメカニズム解明につながる。