モルヒネ代謝物モルヒノンに着目したモルヒネ鎮痛耐性メカニズムの解明

以吗啡代谢物吗啡酮为重点阐明吗啡镇痛耐受机制

• 批准号: 22K15657
• 负责人: 松尾 康平
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Fukuoka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15657/
• 关键词: モルヒネ; モルヒノン; 親電子性物質; 耐性

がんの鎮痛目的でモルヒネの使用量が年々増加する一方、反復投与による鎮痛効果の減弱（鎮痛耐性）や、耐性形成に伴う副作用が問題となっている。現時点では、モルヒネの耐性発現機構に多くの未解明の部分があり、耐性発現を抑制する薬剤も存在せず、鎮痛効果を持続させつつ副作用のリスクを軽減する治療が困難である。我々は、耐性発現機構の解明につながる可能性のあるモルヒネ代謝物モルヒノンの同定に成功した。本研究では、モルヒノンの親電子性に焦点を当てμ受容体やセンサータンパク質との結合を通じた生体・細胞応答から耐性形成メカニズムを解明することを目指す。本年度は、モルヒノン処理細胞の検討を中心に行い、センサータンパク質との複合体形成を起点とした遺伝子発現変動から、モルヒノンによる鎮痛耐性形成や、耐性形成以外のモルヒノンの役割についても解析し、以下の結果を得た。1.モルヒノンによるKeap1/Nrf2経路の活性化：モルヒノンは、センサータンパク質であるKeap1を親電子修飾し、抗酸化や薬剤耐性に関与する転写因子Nrf2を活性化させ、下流遺伝子の発現を誘導した。2.モルヒノンによるHSP90/HSF1経路の活性化：モルヒノンは、センサータンパク質であるHSP90を親電子修飾し、抗アポトーシスに関与する転写因子HSF1を活性化させ、下流遺伝子の発現を誘導した。これらの結果は、モルヒノンによる遺伝子発現制御を裏付けるものである。

が ん の analgesic purposes で モ ル ヒ ネ の usage 々 raised が years plus す る side, repeated shots and に よ る analgesia working fruit の reduce に (analgesic tolerance) や, patience with う side-effects が problem と な っ て い る. Now point で は, モ ル ヒ ネ の patience 発 institutions now に more く の not interpret の part が あ り, patience 発 now を suppression す る 薬 tonic も exist せ ず, analgesic unseen fruit を 続 さ せ つ つ side-effects の リ ス ク を 軽 minus す る treatment difficulty が で あ る. I 々 は, patience 発 institutions now の interpret に つ な が る possibility の あ る モ ル ヒ ネ metabolites モ ル ヒ ノ ン の with fixed に successful し た. This study で は, モ ル ヒ ノ ン の electrophilic sex に focus を when て mu by the capacity of body や セ ン サ ー タ ン パ ク qualitative と の combining を tong じ た raw 応, cells in a か ら patience form メ カ ニ ズ ム を interpret す る こ と を refers す. This year は, モ ル ヒ ノ ン 処 Richard cells の beg を 検 center line に い, セ ン サ ー タ ン パ ク qualitative と の complex formation を starting point と し た heritage 伝 発 now - move か ら, モ ル ヒ ノ ン に よ る analgesia beyond patience formation や, patience の モ ル ヒ ノ ン の servants cut に つ い て も analytical し, the result of the following の を た. 1. モ ル ヒ ノ ン に よ る Keap1 / Nrf2 経 の activeness: モ ル ヒ ノ ン は, セ ン サ ー タ ン パ ク qualitative で あ る Keap1 を electrophilic modified し, resist acidification や 薬 tonic patience に masato and す る planning write factor Nrf2 を activeness さ せ, dirty but 伝 の 発 now を induced し た. 2. モ ル ヒ ノ ン に よ る HSP90 / HSF1 経 の activeness: モ ル ヒ ノ ン は, セ ン サ ー タ ン パ ク qualitative で あ る HSP90 を electrophilic modified し, resisting ア ポ ト ー シ ス に masato and す る planning write factor HSF1 を activeness さ せ, dirty but 伝 の 発 now を induced し た. The results of を れら である, である, モ ヒノ, ヒノ, による, による and 伝 are issued and controlled by を, ける, <e:1>, である and である.

项目成果

脂肪肝における Gpnmb 遺伝子の PPARγ による発現制御 －肝臓の脂肪蓄積における新規シグナル伝達経路－

PPARγ对脂肪肝中Gpnmb基因表达的调节 - 肝脏脂肪积累的新信号转导途径 -

• 发表时间: 2022
• 作者: 浅田健人;藍原大甫;平井貴壮;坂口愛;松尾康平;松末公彦
• 通讯作者: 松末公彦

脂肪肝で高発現する adipogenin 遺伝子の PPARγ による発現調節機構

PPARγ介导的脂肪生成素基因的表达调控机制，该基因在脂肪肝中高表达。

• 发表时间: 2022
• 作者: 藍原大甫;中野明日香;橋本楓乃;坂口愛;松尾康平;松末公彦
• 通讯作者: 松末公彦

Morphine の親電子性代謝物 Morphinone による異物代謝反応に関わる遺伝子群の発現亢進

吗啡的亲电代谢物吗啡酮导致参与异生物质代谢反应的基因表达增加

• 发表时间: 2022
• 作者: 松尾 康平;藍原 大甫;松末 公彦
• 通讯作者: 松末 公彦

Morphine の親電子性代謝物 Morphinone による AHR および NRF2 シグナルを介した異物代謝反応への影響

吗啡酮（吗啡的一种亲电子代谢物）对 AHR 和 NRF2 信号介导的外源性代谢反应的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 松尾 康平;坂口 愛;藍原 大甫;松末 公彦
• 通讯作者: 松末 公彦

Activation of HSP90/HSF1 Signaling as an Adaptive Response to an Electrophilic Metabolite of Morphine

HSP90/HSF1 信号传导的激活作为对吗啡亲电代谢物的适应性反应

• DOI: 10.1248/bpb.b22-00531
• 发表时间: 2023
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Matsuo Kohei;Abiko Yumi;Yamano Shigeru;Matsusue Kimihiko;Kumagai Yoshito
• 通讯作者: Kumagai Yoshito