Elucidation of the relationship between aberrant nucleic acid metabolism and accelerated aging in Werner syndrome

阐明维尔纳综合征核酸代谢异常与加速衰老的关系

• 批准号: 22K15682
• 负责人: 加藤 尚也
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15682/
• 关键词: ウェルナー症候群; iPS細胞; 早老症; 老化; 核酸代謝; 間葉系幹細胞

本研究ではWSにおけるメタボローム発現プロファイルを明らかにすることで、WSの早期老化症候と代謝異常との関連を解明する。我々は、これまでに8名のWS患者由来体細胞に山中4因子を導入し、iPS細胞を樹立、CRISPR/Cas9により原因遺伝子WRNを修復したiPS細胞株を樹立した(Kato H. Stem Cell Res. 2021)。これらの細胞をMSCへと分化誘導することで、以下のデータを得た。1. 健常者iPS細胞由来MSCに比して、WS-iMSCは早期老化徴候を示す(Funayama S, Kato H, et al. bioRxiv. 2021)。　2. WRN遺伝子を修復したiMSC(修復iMSC)では、早期老化徴候が抑制される。　3. トランスクリプトーム解析において、WS-iMSCおよびWS患者由来皮膚線維芽細胞では、DNA代謝における重要な律速遺伝子の発現が低下している。 4. 同遺伝子の代謝関連産物を補充することで、WS-iMSCの早期老化徴候が抑制され、細胞内における核酸代謝産物の濃度が上昇する。また、以上に加えて、我々は、WS-iPS細胞を、血管内皮細胞、マクロファージ、脂肪細胞へと分化させる系を確立しており、これらの細胞は健常群に比して、IL-6やIL-8等の老化関連炎症マーカーが上昇することを見出している。更には、WS患者から直接得たサンプルを用いたオミクス解析を実施した。

这项研究揭示了WS中的代谢组学表达谱，并阐明了WS早期衰老综合征与代谢异常之间的关系。我们已经将Yamanaka的四个因素引入了迄今为止来自八名WS患者的体细胞中，建立IPS细胞，并建立了使用CRISPR/CAS9修复因果基因WRN的IPS细胞系（Kato H. stemCell。2021）。通过诱导这些细胞分化为MSC，获得了以下数据。 1。与健康的IPS细胞衍生的MSC相比，WS-IMSC表现出早期衰老症状（Funayama S，Kato H等人，Biorxiv。2021）。 2。具有WRN基因修复（修复的IMSC）的IMSC抑制了早期衰老的迹象。 3。在转录组分析中，在源自WS-IMSC和WS患者的真皮成纤维细胞中，DNA代谢中重要速率限制基因的表达降低。 4。补充基因的代谢相关产物抑制了WS-IMSC的早期衰老的迹象，并增加了细胞中核酸代谢产物的浓度。此外，我们建立了一个系统，该系统将WS-IPS细胞区分为血管内皮细胞，巨噬细胞和脂肪细胞，并且与健康组相比，这些细胞具有升高与衰老相关的炎症标记（例如IL-6和IL-8）的升高。此外，使用直接从WS患者获得的样品进行OMICS分析。

项目成果

早老症ウェルナー症候群の革新的治療開発

早衰沃纳综合征创新疗法的开发

• 发表时间: 2023
• 作者: 加藤 尚也;大内;靖夫;前澤;善朗;横手 幸太郎
• 通讯作者: 横手 幸太郎

Case of Werner syndrome with significant improvement of refractory skin ulcer despite fibroblast cellular senescence

• DOI: 10.1111/ggi.14546
• 发表时间: 2023-02
• 期刊: Geriatrics & Gerontology International
• 影响因子: 3.3
• 作者: D. Kinoshita;Hisaya Kato;Hiyori Kaneko;T. Ishikawa;N. Teramoto;Ayano Tsukagoshi;Yukari Maeda;Takuya Minamizuka;Aiko Hayashi;Mayumi Shoji;Daisuke Sawada;Shinichiro Funayama;M. Koshizaka;Hideyuki Ogata;Y. Kubota;N. Mitsukawa;M. Takemoto;K. Yokote;Y. Maezawa

Researchmap

研究地图

早老症ウェルナー症候群におけるメタボロミクスを介した老化機序解明および老化バイオマーカーの開発

通过代谢组学阐明早衰症的衰老机制和衰老生物标志物的发展

• 发表时间: 2022
• 作者: 加藤尚也;前澤善朗;横手幸太郎;加藤尚也
• 通讯作者: 加藤尚也

「老化」を治療する ~早老症研究から見た抗老化医療の今後の展望~

治疗“衰老”～从早衰研究角度展望抗衰老医学的未来～

• 发表时间: 2022
• 作者: Almansour Asem;Ishiura Hiroyuki;Mitsui Jun;Matsukawa Takashi;Matsukawa Miho Kawabe;Shimizu Hideaki;Sugiyama Atsuhiko;Toda Tatsushi;Tsuji Shoji;加藤尚也，前澤善朗，横手幸太郎
• 通讯作者: 加藤尚也，前澤善朗，横手幸太郎