患者神経細胞で高発現する早期病態因子に着目した球脊髄性筋萎縮症の病態解析

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球脊髄性筋萎縮症（Spinal Bulbar Muscular Atrophy: SBMA）は、成人男性に発症する緩徐進行性の下位運動ニューロン変性疾患で根治療法がない。アンドロゲン受容体（AR）遺伝子のCAGリピートが原因であり、変異AR凝集体による神経細胞死がSBMAモデルマウスによって示されている。しかしマウスは患者の病態を完全に正確には再現しておらず、その病態には依然として不明な点が多い。マウスモデルでは抗アンドロゲン療法によって、変異AR凝集体形成を抑制し、症状を劇的に改善したが、臨床試験では罹病期間の短い患者でのみ有意な効果が確認された。よって、変異AR凝集体形成や神経変性前の、早期の診断と治療による病態抑制が重要であると考えられた。申請者らは、ヒト由来のモデル、SBMA疾患特異的iPS細胞を樹立し、より患者に即した病態モデルとして、SBMA患者由来iPS細胞から分化誘導した運動ニューロンモデルを用いた病態解析を行っている。これまでの解析では、変異AR凝集体の形成は認めないが、神経突起の変性や分子変化などin vitroでSBMAの早期病態を再現するようなモデルを作製した。そのモデルで行ったマイクアレイにて早期病態関連分子を複数同定した。それらの分子に着目して関連する分子シグナルの探索、病態解明・治療開発を行っている。また、SBMAの病態では骨格筋との相互作用（神経筋相互作用）が関与する神経変性も示唆されている。患者iPS細胞由来運動ニューロン、および運動ニューロンと骨格筋の共培養系を用いて、早期病態関連分子を介したSBMAの神経変性機序の解析を行っている。