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患者神経細胞で高発現する早期病態因子に着目した球脊髄性筋萎縮症の病態解析

脊髓和延髓性肌萎缩症的病理分析，重点关注患者神经元高表达的早期病理因素

基本信息

批准号：
22K15739
负责人：
小野寺一成
金额：
$ 3万
依托单位：
Aichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15739/
关键词：
球脊髄性筋萎縮症 iPS細胞運動ニューロン骨格筋早期病態

项目摘要

球脊髄性筋萎縮症（Spinal Bulbar Muscular Atrophy: SBMA）は、成人男性に発症する緩徐進行性の下位運動ニューロン変性疾患で根治療法がない。アンドロゲン受容体（AR）遺伝子のCAGリピートが原因であり、変異AR凝集体による神経細胞死がSBMAモデルマウスによって示されている。しかしマウスは患者の病態を完全に正確には再現しておらず、その病態には依然として不明な点が多い。マウスモデルでは抗アンドロゲン療法によって、変異AR凝集体形成を抑制し、症状を劇的に改善したが、臨床試験では罹病期間の短い患者でのみ有意な効果が確認された。よって、変異AR凝集体形成や神経変性前の、早期の診断と治療による病態抑制が重要であると考えられた。申請者らは、ヒト由来のモデル、SBMA疾患特異的iPS細胞を樹立し、より患者に即した病態モデルとして、SBMA患者由来iPS細胞から分化誘導した運動ニューロンモデルを用いた病態解析を行っている。これまでの解析では、変異AR凝集体の形成は認めないが、神経突起の変性や分子変化などin vitroでSBMAの早期病態を再現するようなモデルを作製した。そのモデルで行ったマイクアレイにて早期病態関連分子を複数同定した。それらの分子に着目して関連する分子シグナルの探索、病態解明・治療開発を行っている。また、SBMAの病態では骨格筋との相互作用（神経筋相互作用）が関与する神経変性も示唆されている。患者iPS細胞由来運動ニューロン、および運動ニューロンと骨格筋の共培養系を用いて、早期病態関連分子を介したSBMAの神経変性機序の解析を行っている。

Spinal Bulbar Muscular Atrophy (SBMA) is a progressive hypokinetic disease that can be treated radically in adult males. The reason for the death of the receptor (AR) gene is that the AR gene causes the death of the neuron. The patient's condition is completely correct, and the patient's condition is still unknown. The results of anti-tumor therapy, inhibition of heterogeneous AR aggregation, dramatic improvement of symptoms, and clinical trials were confirmed in patients with short duration of disease. However, the formation of abnormal AR aggregates and pathological suppression before and during early diagnosis and treatment of neurodegeneration are important and important. The iPS cells derived from the applicant's disease, SBMA disease, and the iPS cells derived from the patient's disease, SBMA disease, and the iPS cells derived from the patient's disease, SBMA disease, and the iPS cells derived from the patient's disease, SBMA disease, and the iPS cells derived from the patient's disease. The analysis of this phenomenon, the formation of different AR aggregates, the identification of different molecular processes in vitro, the early reproduction of SBMA, and the control of different AR aggregates. The number of early pathology-related molecules is constant. The discovery of molecular mechanisms for the development of molecular pathways, pathologies, and therapeutics The interaction between SBMA and neuromuscular disorders (neuromuscular interactions) is related to neuromuscular disorders. The co-culture system of iPS cells derived from motor activity, motor activity and bone marrow was used to analyze the early pathology-related molecular mechanisms of SBMA.

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Elucidating early pathophysiology of spinal-bulbar muscular atrophy using disease-specific iPSCs

使用疾病特异性 iPSC 阐明脊髓延髓肌萎缩症的早期病理生理学

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
小野寺一成;下門大祐;Bruno De Araujo Herculano1;石原康晴;依田真由子;太田明伸;矢野真人;宮冬樹;Rashid Muhammad Irfanur;伊藤卓治;岡田梨奈;角田達彦;細川好孝;道勇学;祖父江元;勝野雅央,岡野栄之,岡田洋平
通讯作者：
勝野雅央,岡野栄之,岡田洋平

疾患iPS細胞由来神経・筋共培養モデルを用いた運動ニューロン疾患の非細胞自律的神経変性を担う分子病態の解明

使用患病 iPS 细胞衍生的神经和肌肉共培养模型阐明运动神经元疾病中非细胞自主神经变性的分子发病机制