統合失調症心臓病態を反映した心循環系副作用リスク評価系の構築

反映精神分裂症心脏病病理的心血管系统副作用风险评估体系的构建

• 批准号: 22K15784
• 负责人: 奥村 啓樹
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15784/
• 关键词: 22q11.2欠失; 3q29欠失; iPS細胞; 統合失調症; 心疾患; 心臓

統合失調症は心疾患の合併率が高いことに加え、統合失調症治療薬にもQT時間延長をはじめとする心循環系副作用が多いことも相まって、死因の多くを心臓死が占める。そこで本研究では、統合失調症と心疾患の共通発症リスクである２２q１１.２欠失症候群患者より樹立した患者iPS細胞から心筋細胞を用い、患者心臓病態を反映した心循環系副作用評価系の構築および患者心臓病態を明らかにすることを目的とした。研究開始初年度である本年度は、(1) 健常者および22q11.2欠失症候群患者iPS細胞からの高純度心筋細胞分化誘導法の確立、(2) 健常者/22q11.2欠失患者iPS細胞由来心筋細胞のトランスクリプトーム解析を実施した。項目(1)について、従来行っていた画一的な分化誘導法ではiPS細胞株毎での誘導効率に大きな差があり、解析を進める上で問題となっていた。そこで本年度では健常者4例、22q11.2欠失症候群患者3例から樹立したiPS細胞株それぞれについて、心筋分化誘導法の最適化を実施し、すべての細胞株で心筋細胞マーカーである心筋トロポニンT陽性率が90%以上の心筋細胞ストックを得た。また、in-vitro細胞外電位計測用MEA（Micro-Electrode Array; 微小電極アレイ）システムにより拍動する心筋細胞外電位データを取得し、QT間隔延長など心機能毒性評価に利用可能であることを確認している。項目(2)については、　22q11.2欠失症候群患者心臓病態を明らかにするため、分化誘導した心筋細胞のRNA-seq解析を進めている。

Schizophrenia has a high incidence of heart disease, and schizophrenia treatment has a prolonged QT time. There are many side effects of heart circulation and many causes of death. Therefore, the purpose of this study is to establish the use of iPS cells in cardiac muscle cells in patients with 22q11.2 dementia syndrome, a common symptom of schizophrenia and heart disease, and to build a system to evaluate the side effects of the cardiovascular system and to clarify the pathologies of the patient's heart. In the beginning year of the study, this year,(1) establishment of high-purity differentiation induction method for iPS cells from healthy patients and 22q11.2 patients with deficient syndrome, and (2) analysis of iPS cells from healthy patients and 22q11.2 patients with deficient syndrome. Item (1) A differentiation induction method for iPS cell lines is proposed. This year, there were 4 healthy cases and 3 patients with 22q11.2 deficiency syndrome. iPS cell lines were established and optimized. The positive rate of T in cardiac muscle cells was more than 90% in these cells. MEA (Micro-Electrode Array) for in-vitro extracellular potentiometry is used to determine whether the extracellular potential of cardiac muscle can be obtained, QT interval can be prolonged, and cardiac functional toxicity can be evaluated. In project (2), we will explore the understanding of cardiac pathology in patients with 22q11.2 deficit syndrome and advance RNA-seq analysis of cardiomyocytes induced by differentiation.