低酸素性癌細胞の放射線抵抗性を誘導するDNA-PKcsとAktの機序解明

阐明 DNA-PKcs 和 Akt 诱导缺氧癌细胞放射抗性的机制

• 批准号: 22K15857
• 负责人: 橋本 拓磨
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15857/
• 关键词: 低酸素; がん細胞; DNA修復酵素; DNA-PKcs; Akt; 放射線抵抗性; がん幹細胞; DNA修復因子; 癌細胞

固形の腫瘍では、不十分な腫瘍血管の成長により低酸素・低栄養環境が生じる。また、放射線抵抗性の癌幹細胞は、多くの場合ニッチと呼ばれる低酸素・低栄養環境にある。低酸素細胞は放射線抵抗性を示すが、同時に低栄養であると低酸素誘導因子HIF-1は抑制されるため、HIF-1の寄与は限定的と考えられる。これまでに研究代表者は、高い放射線抵抗性を示す低酸素状態の癌細胞における新規な分子機序として、1)DNA2重鎖切断修復酵素であるDNA-PKcs、ATMの発現および活性が亢進すること、2)ATMの発現や活性の亢進はエネルギーバランスセンサーAMPK/転写因子Sp1により制御されること、3)AMPKの発現抑制により、低酸素状態の癌細胞を選択的に放射線増感できることを明らかにしてきた。しかし、通常酸素下の感受性までには戻らず、AMPKの発現抑制では、低酸素状態におけるDNA-PKcsの発現や活性の亢進は抑制されなかった。そのため、低酸素状態における放射線抵抗性には、AMPK/SP1/ATM経路以外にも、DNA-PKcsや生存シグナルAkt情報伝達経路の関与が考えられた。本研究では、これらの分子機序の解明により、効果的に癌細胞や癌幹細胞を放射線増感させることを目指している。本年度は、低酸素状態の癌細胞株において、DNA-PKcsおよびAktに加えて、がん原遺伝子Src、上皮成長因子受容体EGFRの活性を担うリン酸化部位への影響、およびDNA-PKcsの細胞内局在変化を解析した。

The solid form of the tumor is not very good. The growth of the tumor blood vessels is caused by low acid and low nutrient environment. Cancer stem cells are resistant to radiation in many cases. Hypoxia-induced cells are resistant to radiation, and hypoxia-induced HIF-1 is inhibited, and HIF-1 is regulated. Therefore, research representatives believe that a new molecular mechanism for cancer cells in the hypoacid state that is resistant to high and medium radiation, 1) the discovery and activity of DNA-PKcs and ATM, which are DNA2-fold lock cleavage repair enzymes, are increased, 2) the discovery and activity of ATM are controlled by the AMPK/writing factor Sp1 in the entire support system, 3) the inhibition of AMPK discovery, Cancer cells in a hypoglycemic state are sensitive to radiation. The sensitivity of DNA-PKcs under normal acid conditions is inhibited, the production of AMPK is inhibited, and the production of DNA-PKcs is inhibited under low acid conditions. In addition to the AMPK/SP1/ATM circuit, the DNA-PKcs and the Akt information transmission circuit are related to and examined. This study aims to elucidate the molecular mechanisms of cancer and cancer stem cells, and to identify the effects of radiation exposure. This year, the effects of acidification on the activity of EGFR, DNA-PKcs, Akt, Src, EGFR receptor, DNA-PKcs and intracellular transformation were analyzed in cancer cell lines with low acid content.

项目成果

低酸素環境が神経膠芽腫細胞株の放射線抵抗性に及ぼす影響の分子生物学的解析

低氧环境对胶质母细胞瘤细胞系放射抗性影响的分子生物学分析

• 发表时间: 2023
• 期刊: アグリバイオ
• 作者: 橋本拓磨;細井義夫
• 通讯作者: 細井義夫

重度な低酸素環境下における癌細胞の放射線抵抗性とAMPKα/Sp1/ATMの寄与

严重缺氧环境下癌细胞的放射抗性及AMPKα/Sp1/ATM的贡献

• 发表时间: 2022
• 期刊: 細胞
• 作者: 橋本拓磨;ハーリドハタビー;細井義夫
• 通讯作者: 細井義夫

Effects of severe hypoxia on the expression of stemness factors in cancer cells

严重缺氧对癌细胞干细胞因子表达的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 橋本拓磨;細井義夫
• 通讯作者: 細井義夫

Researchmap

研究地图

重度な低酸素状態が癌細胞の幹細胞性因子の発現に及ぼす影響

严重缺氧对癌细胞干细胞因子表达的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 橋本拓磨;細井義夫
• 通讯作者: 細井義夫