低酸素性癌細胞の放射線抵抗性を誘導するDNA-PKcsとAktの機序解明

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固形の腫瘍では、不十分な腫瘍血管の成長により低酸素・低栄養環境が生じる。また、放射線抵抗性の癌幹細胞は、多くの場合ニッチと呼ばれる低酸素・低栄養環境にある。低酸素細胞は放射線抵抗性を示すが、同時に低栄養であると低酸素誘導因子HIF-1は抑制されるため、HIF-1の寄与は限定的と考えられる。これまでに研究代表者は、高い放射線抵抗性を示す低酸素状態の癌細胞における新規な分子機序として、1)DNA2重鎖切断修復酵素であるDNA-PKcs、ATMの発現および活性が亢進すること、2)ATMの発現や活性の亢進はエネルギーバランスセンサーAMPK/転写因子Sp1により制御されること、3)AMPKの発現抑制により、低酸素状態の癌細胞を選択的に放射線増感できることを明らかにしてきた。しかし、通常酸素下の感受性までには戻らず、AMPKの発現抑制では、低酸素状態におけるDNA-PKcsの発現や活性の亢進は抑制されなかった。そのため、低酸素状態における放射線抵抗性には、AMPK/SP1/ATM経路以外にも、DNA-PKcsや生存シグナルAkt情報伝達経路の関与が考えられた。本研究では、これらの分子機序の解明により、効果的に癌細胞や癌幹細胞を放射線増感させることを目指している。本年度は、低酸素状態の癌細胞株において、DNA-PKcsおよびAktに加えて、がん原遺伝子Src、上皮成長因子受容体EGFRの活性を担うリン酸化部位への影響、およびDNA-PKcsの細胞内局在変化を解析した。