分子シャペロンHSP90を標的とする新規脳PETイメージングの開発

开发针对分子伴侣 HSP90 的新型脑 PET 成像

• 批准号: 22K15874
• 负责人: 境 崇行
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Center for Geriatrics and Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15874/
• 关键词: 脳PETイメージング; HSP90; 神経変性疾患; 脳; PETイメージング; アルツハイマー病; レビー小体病

神経変性疾患に関わるタンパク質であるヒートショックプロテイン90（HSP90）を標的とする脳PETイメージングを開発を行った。まず、HSP90と高い親和性を示すBIIB021の11C標識前駆体Dm-BIIB021(Dm-NCGG801)の合成に成功した。続いて、Dm-NCGG801を塩基性条件下で[11C]ヨードメタンと反応させることにより、HSP90のPETイメージングリガンド[11C]NCGG801を高い収率で得た。ラットを用いた脳PETイメージングにおいて[11C]NCGG801は良好な脳移行性を示すことが明らかとなった。さらに、ラット脳においてコールド体のNCGG801によるブロッキング効果が認められ、[11C]NCGG801の特異結合が認められた。ラット脳ホモジェネートを用いたバインディングアッセイにおいても特異結合を認める結果となり、親和性を表すKD値が2.1 ｎMと算出され、BIIB021が示すHSP90の阻害活性に近い値となった。以上から、[11C]NCGG801は脳内のHSP90をイメージングする能力を有する可能性があることが明らかとなった。現在、アルツハイマー病モデル動物およびヒトアルツハイマー病の脳切片を用いた、オートラジオグラフィー、結合性試験を行い、HSP90特異抗体を用いた免疫染色と比較することで、PETリガンド[11C]BIIB021の脳細胞特異 的な集積とそれぞれの疾患とHSP90の量の関連性について評価を行っている。そしてレビー小体病について、まず、αシヌクレインが蓄積するモデルの脳 としてαシヌクレイン線維を脳に接種した伝播モデルマウスの脳切片をオートラジオグラフィーで評価を行っている。また、レビー小体病のヒト脳切片を用いたオートラジオグラフィーを行う予定である。

God 経 - disorder に masato わ る タ ン パ ク qualitative で あ る ヒ ー ト シ ョ ッ ク プ ロ テ イ ン 90 (HSP90) を mark と す る 脳 PET イ メ ー ジ ン グ を open 発 を line っ た. The まず and HSP90と high <s:1> affinity を indicated that the すBIIB021 <s:1> 11c-labeled pro駆 Dm-BIIB021(Dm-NCGG801) <s:1> was successfully synthesized に and た. 続 い て, Dm - NCGG801 を で salt basic conditions [11 c] ヨ ー ド メ タ ン と anti 応 さ せ る こ と に よ り, HSP90 の PET イ メ ー ジ ン グ リ ガ ン ド [11 c] NCGG801 を high い た で 収 rate. ラ ッ ト を with い た 脳 PET イ メ ー ジ ン グ に お い て [11 c] NCGG801 は good な 脳 transitional sex を shown す こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に, ラ ッ ト 脳 に お い て コ ー ル ド body の NCGG801 に よ る ブ ロ ッ キ ン グ unseen fruit が recognize め ら れ, [11 c] NCGG801 の specific combination が recognize め ら れ た. ラ ッ ト 脳 ホ モ ジ ェ ネ ー ト を with い た バ イ ン デ ィ ン グ ア ッ セ イ に お い て も specific combination を recognize め る results と な り, affinity を table す KD numerical が 2.1 nM と calculate さ れ, BIIB021 が shown す HSP90 の resistance against active に nearly い numerical と な っ た. The above か ら, [11 c] NCGG801 は 脳 within の HSP90 を イ メ ー ジ ン グ す る を power す る possibility が あ る こ と が Ming ら か と な っ た. Now, ア ル ツ ハ イ マ ー disease モ デ ル animal お よ び ヒ ト ア ル ツ ハ イ マ ー disease の 脳 slice を with い た, オ ー ト ラ ジ オ グ ラ フ ィ ー, combining test line を を use い い, HSP90 specific antibody た immune dyeing と compare す る こ と で, PET リ ガ ン ド [11 c] BIIB021 の 脳 specific cells The な accumulation とそれぞれ <s:1> disease とHSP90 mass <s:1> correlation に に て て evaluation 価を practice って る る る. そ し て レ ビ ー corpuscle disease に つ い て, ま ず, alpha シ ヌ ク レ イ ン が accumulation す る モ デ ル の 脳 と し て alpha シ ヌ ク レ イ ン line d を 脳 に vaccination し た 伝 sowing モ デ ル マ ウ ス の 脳 slice を オ ー ト ラ ジ オ グ ラ フ ィ ー で review 価 を line っ て い る. ま た, レ ビ ー corpuscle disease の ヒ ト 脳 slice を with い た オ ー ト ラ ジ オ グ ラ フ ィ ー を line う designated で あ る.