遺伝性血小板減少症の新規原因遺伝子を介した巨核球・血小板造血メカニズムの解明

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3番染色体逆位・転座による予後不良の急性骨髄性白血病(AML)は、転写因子をコードするEVI1遺伝子が高発現となり、血小板・巨核球の増多を伴うという特徴を示す。一方で、EVI1遺伝子の機能欠失変異は遺伝性血小板減少症の原因として知られ、EVI1遺伝子が巨核球造血に重要であることがわかっているが詳細なメカニズムは不明である。臨床検体を用いた遺伝性血小板減少症の原因遺伝子検索で新規の血小板減少症の原因遺伝子として遺伝子Aが候補にあがった。EVI1遺伝子高発現白血病において遺伝子Aの発現が上昇しているとの報告や遺伝子Aの発現が高いAMLは予後不良であるなどの報告があり、EVI1と遺伝子Aはともに血小板・巨核球造血とAML悪性化に重要な働きをしている。これらの背景をもとにEVI1による遺伝子Aの制御を中心として遺伝子Aの機能解析を行い、EVI1による巨核球・血小板造血メカニズムを明らかにすることおよび遺伝子Aによる遺伝性血小板減少症として新たな疾患概念を確立することが本研究の目的である。この目的のためにまず今回同定した遺伝子Aの変異を有するモデルマウスの作製に着手した。現在、3ラインのF1マウスが得られている。今後、このモデルマウスでのEVI1、遺伝子Aの発現、機能解析に加えて、EVI1遺伝子高発現のモデルマウスである3q21q26との交配を行い、白血病の表現型がどのように変化するか、白血病における遺伝子Aの機能について解析を行なっていく。