Pathogenesis of lymphangiomatosis relatedsignaling pathway and microenvironment

淋巴管瘤病发病机制相关信号通路及微环境

• 批准号: 22K15937
• 负责人: 安江 志保
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15937/
• 关键词: リンパ管腫症; NRAS; NRASQ61R; リンパ管内皮細胞; KLA; シロリムス; トラメチニブ; RAS pathway; シグナル伝達経路; リンパ管疾患

リンパ管腫症の病変では、紡錘形の異常な細胞の増殖をきたし、それらの組織ではNRASQ61Rのモザイク体細胞変異を認めていることが知られている。この病変を再現するために、リンパ管内皮細胞（cHDLEC）にNRASQ61R遺伝子変異をレンチウイルスベクターを用いて導入し、変異細胞を作製することに成功した。また、正常細胞と変異細胞を混ぜ合わせてモザイク体細胞変異を再現した集団を作成、各種実験を行った。変異細胞は、Tube formation assayにおいて、正常とは異なる増殖形態を示した。モザイク体細胞変異を再現した集団は変異細胞の割合が多くなるほど、異常な形態を増し、病変が再現されていると考えられた。これらについて、mTOR経路、RAS/MEK経路に関連するタンパク合成の分析、メタボローム解析、血管新生に関わるサイトカインの定量などを行い、リンパ管腫症の病変で何が起こっているのかを考察した。NRAS Q61R変異細胞は、正常細胞と比べてRAS経路の蛋白合成の低下、増殖因子の分泌の増加、リンパ管新生に関わるサイトカインであるAngiopoietin-2の上昇など様々な特徴がみられ、これらがリンパ管腫症の病変の形成にかかわっている可能性があると考えられた。mTOR阻害薬、MEK阻害薬の効果についても検証し、これらは細胞増殖を抑えるのみならず、リンパ管の形態や構築の改善を認めることがin vitroで示された。上記の内容は、第18回日本血管腫血管奇形学会学術集会（2022.9.16、千葉）で発表し、最優秀演題賞と若手優秀演題賞を受賞したほか、第3回シロリムス新作用研究会（JASMIN研究会、2022.10.1、東京）、第287回日本小児科学会東海地方会（2023.2.5、名古屋）で発表し、研究奨励賞、最優秀演題賞を受賞した。論文を作成し、現在投稿中である。

リ ン パ tube swollen disease の disease - で は, spindle の abnormal cells な の raised colonization を き た し, そ れ ら の organization で は NRASQ61R の モ ザ イ ク somatic - different を recognize め て い る こ と が know ら れ て い る. こ の disease - を reappearance す る た め に, リ ン パ tube skin cells (cHDLEC) に NRASQ61R heritage 伝 sub - different を レ ン チ ウ イ ル ス ベ ク タ ー を with い て import し, - different cell を cropping す る こ と に successful し た. と ま た, normal cells - idioblasts を mixed ぜ close わ せ て モ ザ イ ク somatic - different を reappearance し た set 団 を done, all kinds of be 験 を line っ た. The variant cell にお, Tube formation assayにお にお て, and normal と た variant なる proliferation morphology を indicated that た た. モ ザ イ ク somatic - different を reappearance し た set 団 は - cut and が く more idioblasts の な る ほ ど, abnormal な form を raised し, illness - が reappearance さ れ て い る と exam え ら れ た. こ れ ら に つ い て, mTOR 経 road, RAS/MEK 経 road に masato even す る タ ン パ の ク synthesis analysis, メ タ ボ ロ ー ム parsing, angiogenesis に masato わ る サ イ ト カ イ ン の quantitative な ど を い, リ ン パ tube swollen disease の disease - what で が up こ っ て い る の か を investigation し た. NRAS と は Q61R - different cells and normal cells than べ て RAS 経 の way の protein synthesis, raised colonization factor secretion の の raised addition, リ ン パ tube に new masato わ る サ イ ト カ イ ン で あ る uncomplicated 2 の rise な ど others 々 な, 徴 が み ら れ, こ れ ら が リ ン パ tube swollen disease の disease - の form に か か わ っ て い る possibility が あ Youdaoplaceholder0 tests えられた. MTOR resistance against 薬, MEK resistance against 薬 の unseen fruit に つ い て も 検 し, こ れ ら は cells raised colonization を え suppression る の み な ら ず, リ ン パ tube の shape や build の improved を recognize め る こ と が in vitro で shown さ れ た. The content of the previous notes is で, the 18th Academic Conference of the Japanese Society for Vascular Swelling and Vascular Oddiation (September 16, 2022, chiba) で presentation, the Best Performance Award と, the excellent performance award を, the award winner たほ たほ, the 3rd シロリムス New Role Research Society (JASMIN Research Society, October 1, 2022, Tokyo), the 287th Japanese small 児 Science Society, Tokai Local association (May 5, 2023, Nagoya) で Awards, Research awards, best presentation Awards を awards た. The paper を has been completed and is now in the process of submission である.

项目成果

リンパ管内皮細胞へのNRAS遺伝子導入による Kaposiform lymphangiomatosisのモデル細胞作製

将NRAS基因导入淋巴内皮细胞建立卡波西样淋巴管瘤病模型细胞

• 发表时间: 2022
• 作者: 安江志保;小関道夫;林大地; 野澤明史;遠渡沙緒理;大西秀典
• 通讯作者: 大西秀典

リンパ管内皮細胞へのNRAS遺伝子導入によるKaposiform lymphangiomatosisのモデル細胞作製とシロリムスの作用

将NRAS基因导入淋巴管内皮细胞构建卡波西样淋巴管瘤模型细胞及西罗莫司的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 安江志保;小関道夫;林大地; 野澤明史;遠渡沙緒理;大西秀典
• 通讯作者: 大西秀典

リンパ管内皮細胞へのNRAS遺伝子導入によるKaposiform lymphangiomatosisのモデル細胞作製

将NRAS基因导入淋巴内皮细胞建立卡波西样淋巴管瘤病模型细胞

• 发表时间: 2022
• 作者: 安江志保;小関道夫;林大地; 野澤明史;遠渡沙緒理;大西秀典
• 通讯作者: 大西秀典