食道扁平上皮癌のリスク層別化ゲノム解析～CDKN2Aを介した新規発癌経路の探索

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食道扁平上皮癌は男性の飲酒、喫煙が強いリスク因子とされるが、非飲酒、非喫煙の女性にも食道扁平上皮癌がしばしば見られる。しかし、この低リスクを背景とした食道扁平上皮癌の発生機序は不明である。最近、申請者は食道扁平上皮癌患者の食道上皮のゲノム解析により低リスクの食道扁平上皮癌患者では非癌上皮でCDKN2A遺伝子のバリアント頻度が高いことを初めて報告した。このCDKN2A遺伝子の変調は本病態発生に重要な要因と考えられる。本研究では、低リスクの表在型食道扁平上皮癌に焦点をあて、癌部および非癌上皮のゲノム変化の特徴、それと関連するcfDNAの変化を明らかにする。更にESCC患者由来オルガノイド、その移植モデルを用い、アルコール代謝因子やエストロゲン感受性を含めたCDKN2A遺伝子の食道扁平上皮癌の発育進展に関わる機序を解明する。CDKN2A遺伝子変化に関連する標的RNAs（mRNAs、miRNAs）にリスク差があるかどうかを、アルコール代謝因子や女性ホルモンへの感受性を含めて明らかにする。食道癌のエストロゲン感受性を調べるため、食道扁平上皮癌細胞株のKYSE170、220、270、510を培養し、エストラジオールを投与した。すべての細胞株で癌細胞数が減少した。続いて食扁平上皮癌の細胞株にエストラジオールを投与し、蛋白発現の変化をウエスタンブロットにて同定したところ、CDKN2A遺伝子の下流因子であるMDM2とp53の発現は、エストラジオールにより低下していた。