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食道扁平上皮癌のリスク層別化ゲノム解析～CDKN2Aを介した新規発癌経路の探索

食管鳞癌风险分层基因组分析~寻找CDKN2A介导的新致癌通路

基本信息

批准号：
22K15985
负责人：
小野里祐介
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Yamagata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15985/
关键词：
食道扁平上皮癌 CDKN2A p14ARF MDM2 エストロゲン

项目摘要

食道扁平上皮癌は男性の飲酒、喫煙が強いリスク因子とされるが、非飲酒、非喫煙の女性にも食道扁平上皮癌がしばしば見られる。しかし、この低リスクを背景とした食道扁平上皮癌の発生機序は不明である。最近、申請者は食道扁平上皮癌患者の食道上皮のゲノム解析により低リスクの食道扁平上皮癌患者では非癌上皮でCDKN2A遺伝子のバリアント頻度が高いことを初めて報告した。このCDKN2A遺伝子の変調は本病態発生に重要な要因と考えられる。本研究では、低リスクの表在型食道扁平上皮癌に焦点をあて、癌部および非癌上皮のゲノム変化の特徴、それと関連するcfDNAの変化を明らかにする。更にESCC患者由来オルガノイド、その移植モデルを用い、アルコール代謝因子やエストロゲン感受性を含めたCDKN2A遺伝子の食道扁平上皮癌の発育進展に関わる機序を解明する。CDKN2A遺伝子変化に関連する標的RNAs（mRNAs、miRNAs）にリスク差があるかどうかを、アルコール代謝因子や女性ホルモンへの感受性を含めて明らかにする。食道癌のエストロゲン感受性を調べるため、食道扁平上皮癌細胞株のKYSE170、220、270、510を培養し、エストラジオールを投与した。すべての細胞株で癌細胞数が減少した。続いて食扁平上皮癌の細胞株にエストラジオールを投与し、蛋白発現の変化をウエスタンブロットにて同定したところ、CDKN2A遺伝子の下流因子であるMDM2とp53の発現は、エストラジオールにより低下していた。

Esophageal squamous cell cancer is common in men who drink alcohol and smoke, and in women who do not drink alcohol or smoke. The development of squamous cell carcinoma of the esophagus is unknown. Recently, the applicant has reported that the frequency of CDKN2A gene expression in esophageal squamous cell carcinoma patients is higher than that in patients with esophageal squamous cell carcinoma. This CDKN2A gene has been found to be a key factor in the development of this disease. The present study aims to clarify the characteristics and correlation of cfDNA transformation in the focus, cancerous and non-cancerous epithelium of low-grade esophageal squamous cell carcinoma. Furthermore, the mechanisms involved in the development and progression of esophageal squamous cell carcinoma, including CDKN2A gene, were clarified. CDKN2A gene expression is associated with target RNAs (mRNAs, miRNAs), which include differences in gene expression, metabolic factors, and female gene sensitivity. Esophageal squamous cell carcinoma cell lines KYSE170, 220, 270 and 510 were cultured and cultured. The number of cancer cells in these cells decreased. The expression of MDM2 p53 in squamous cell carcinoma cells was significantly lower than that in normal cells.