膵癌における間質線維化に関わるRON受容体の治療標的としての可能性の追求

探索RON受体作为胰腺癌间质纤维化治疗靶点的可能性

• 批准号: 22K15973
• 负责人: 加藤 晃久
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15973/
• 关键词: 膵癌; RON受容体; HIF1α

近年様々な癌腫においては分子標的治療の発展が見られるが，膵癌においては限定的であり新たな分子標的の解明が強く求められている．そのような中で細胞膜上受容体の一つであるRONは，膵癌組織に多く発現し，パブリックデータ(TCGA)の膵癌症例に絞った解析ではRON高発現と予後不良との関係性が認められている．しかし膵癌におけるRONの役割や制御メカニズムには不明な点が多い．そこで本研究では，膵癌組織の特徴でもある間質線維化や乏血性の低酸素環境に着目し，膵癌におけるRONの役割や，線維化・低酸素などに関連する分子の調節機構に焦点をしぼり解析することを目的とした．まず低酸素状態で活性化される転写因子である低酸素誘導因子(HIF-1α)とRONとの関係性を解析するため，膵癌細胞株や実臨床での膵癌切除検体を用いて検討した結果，RONとHIF-1αが共発現していることを見出し，さらにRON高発現膵癌細胞株に対してsiRNA導入によりRONを抑制すると，同じくHIF-1αの発現も抑えられることから，RONがHIF-1αを制御し得る可能性が示唆された．次に恒常的にRON遺伝子をノックダウンさせた細胞株をレンチウイルスを媒介に樹立し，そのHIF-1αの発現低下がウエスタンブロットで確認された．逆のHIF-1αを抑制した細胞株におけるRONの発現低下が認めなかった．一方でRON低発現細胞株へFull-length RONを形質導入により強制発現させることで，HIF-1αの発現も増加することを確認した．細胞増殖能については，RONノックダウン安定細胞株と元の細胞株では差がないことが判明した．しかし浸潤能については，RONノックダウン細胞株では低下しており，またこの現象はRON受容体のリガンドであるMSPを投与しても浸潤能低下を示したままであり，RONは浸潤能に関して重要な因子であることが示唆された．

近年来，在各种癌中已经开发了分子靶向疗法，但是在胰腺癌中，它是有限的，并且非常需要阐明新的分子靶标。其中，罗恩（Ron）是质膜上的一种受体之一，在胰腺癌组织中高度表达，在公共数据分析（TCGA）（胰腺癌的情况下），已经观察到了高罗恩表达与不良预后之间的关系。但是，关于罗恩在胰腺癌中的作用和控制机制的未知数。因此，这项研究的重点是间质性纤维化和低氧环境（胰腺癌组织的特征），旨在分析罗恩在胰腺癌中的作用以及与纤维化和低氧纤维相关的分子的调节机制。 First, to analyze the relationship between the hypoxia-inducing factor (HIF-1α), a transcription factor activated in hypoxia, and RON, we investigated using pancreatic cancer cell lines and actual clinical pancreatic cancer resection specimens, and found that RON and HIF-1α are co-expressed, and furthermore, suppressing RON by siRNA induction of RON high-expressing pancreatic cancer cell lines also suppressed HIF-1α的表达表明罗恩可能能够调节HIF-1α。接下来，使用慢病毒介导的慢病毒基因建立了不断击倒RON基因的细胞系，通过Western blot证实了HIF-1α表达的降低。在抑制相反的HIF-1α的细胞系中，RON表达没有降低。另一方面，我们证实了通过在RON表达低的细胞系中强行表达全长RON来增加HIF-1α表达。发现RON敲低稳定细胞系与原始细胞系之间的细胞增殖能力没有差异。然而，在RON敲低细胞系中，侵入性能力降低了，即使RON受体的配体MSP，这一现象仍然降低了侵入性能力，这表明Ron是侵袭能力的重要因素。

项目成果

Class III β-Tubulin Expression Is of Value in Selecting nab -Paclitaxel and Gemcitabine as First-Line Therapy in Unresectable Pancreatic Cancer

III 类 β-微管蛋白表达对于选择白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨作为不可切除胰腺癌的一线治疗具有价值

• DOI: 10.1097/mpa.0000000000002032
• 发表时间: 2022
• 期刊: Pancreas
• 影响因子: 2.9
• 作者: Kato A;Naitoh I;Naiki-Ito A;Hayashi K;Okumura F;Fujita Y;Sano H;Nishi Y;Miyabe K;Inoue T;Hirano A;Takada H;Yoshida M;Hori Y;Natsume M;Kato H;Takahashi S;Kataoka H.
• 通讯作者: Kataoka H.