シングルセルシーケンスを用いたB型慢性肝炎治癒に関わる新たな免疫機構の解明

利用单细胞测序阐明治疗慢性乙型肝炎的新免疫机制

• 批准号: 22K16019
• 负责人: 西尾 啓
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16019/
• 关键词: B型慢性肝炎; 免疫; T細胞

世界には2.5億人のHBV持続感染患者が存在する。HBVは肝細胞内に侵入すると、HBV ゲノムである不完全環状二本鎖DNAが肝細胞内の核内に移行し、完全閉鎖二本鎖 （cccDNA）に修復され、それを鋳型として、HBVの複製に必要な全てのウイルスmRNAが転写される。しかし、cccDNAはクロマチン様構造を呈した状態で核内に安定に存在するため、抗ウイルス治療によるcccDNAの排除は困難である。それゆえ、機能的治癒が現在の治療目標とされているが、核酸アナログ製剤やペグインターフェロン治療などの既存の治療法で機能的治癒が得られるのは、10％未満に限られている。それゆえ、B型慢性肝炎に対する合理的な治療戦略の確立のためにも、HBV感染時の免疫動態のさらなる理解が求められている。HBV感染時の獲得免疫応答は主にCD4+T細胞及びCD8+T細胞が関与している。CD8+T細胞はT細胞受容体を介して抗原ペプチド・MHC class I複合体を認識し、抗原ペプチドが提示されている感染細胞をアポトーシスに誘導し、感染細胞ごと破壊し、ウイルスを排除する。またIFN-a、TNF-a分泌により抗HBV効果を発揮する。一方、CD4+T細胞はMHC class II分子とHBV由来ペプチドの複合体を認識し、サイトカイン産生で直接ウイルス制御を行うとともに、抗原特異的CD8+T細胞の誘導を補助し、さらにB細胞による抗体産生にも関わる。本研究課題では、包括的にHBV特異的T細胞を検出し、シングルセルシーケンスにて解析する。HBs抗原高値患者とHBs抗原低値もしくは陰性化患者の血中HBV特異的T細胞を比較検討し、HBs抗原の陰性化に関わるHBV特異的T細胞のクラスターを同定する。さらに同定したクラスターの機能解析や、誘導機構について検討を通じて、B型慢性肝炎治癒に関わる新たな免疫機構の解明を目指す。

There are 250 million persistent HBV infections worldwide. HBV DNA is not completely circular but is translocated in the nucleus of hepatocytes. HBV cDNA is completely blocked. HBV DNA is completely translocated in the nucleus of hepatocytes. HBV mRNA is completely translocated. HBV DNA is not completely circular but is translocated in the nucleus of hepatocytes. The cccDNA is structurally stable in the nucleus and difficult to eliminate in the treatment of cancer. There are many reasons why functional healing can be achieved without the current therapeutic purpose. There are also many reasons why functional healing can be achieved with existing therapeutic methods such as nucleic acid derivatives and selective therapies. There is a 10% chance that it will be achieved. A reasonable strategy for the treatment of hepatitis B and hepatitis B should be established. CD4 +T cells and CD8 +T cells are involved in the acquisition of immune response during HBV infection. CD8 +T cells are involved in T cell receptor antigen selection, MHC class I complex recognition, antigen selection, induction, destruction, and exclusion of infected cells. IFN-a and TNF-a secretion are essential for the development of anti-HBV effects. On the one hand, CD4 +T cells recognize the complex of MHC class II molecules and HBV origin, and directly control HBV production. On the other hand, antigen-specific CD8 +T cells are induced and supported, and B cells are involved in antibody production. This research topic includes the detection and analysis of HBV specific T cells. Comparison of HBV-specific T cells in blood of patients with high HBs antigen and patients with low HBs antigen, and determination of HBV-specific T cell status related to HBs antigen negativity In addition, the function analysis of the same type of hepatitis, the induction mechanism, the detection mechanism and the new immune mechanism related to the cure of chronic hepatitis B are indicated.