シングルセルシーケンスを用いたB型慢性肝炎治癒に関わる新たな免疫機構の解明

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世界には2.5億人のHBV持続感染患者が存在する。HBVは肝細胞内に侵入すると、HBV ゲノムである不完全環状二本鎖DNAが肝細胞内の核内に移行し、完全閉鎖二本鎖 （cccDNA）に修復され、それを鋳型として、HBVの複製に必要な全てのウイルスmRNAが転写される。しかし、cccDNAはクロマチン様構造を呈した状態で核内に安定に存在するため、抗ウイルス治療によるcccDNAの排除は困難である。それゆえ、機能的治癒が現在の治療目標とされているが、核酸アナログ製剤やペグインターフェロン治療などの既存の治療法で機能的治癒が得られるのは、10％未満に限られている。それゆえ、B型慢性肝炎に対する合理的な治療戦略の確立のためにも、HBV感染時の免疫動態のさらなる理解が求められている。HBV感染時の獲得免疫応答は主にCD4+T細胞及びCD8+T細胞が関与している。CD8+T細胞はT細胞受容体を介して抗原ペプチド・MHC class I複合体を認識し、抗原ペプチドが提示されている感染細胞をアポトーシスに誘導し、感染細胞ごと破壊し、ウイルスを排除する。またIFN-a、TNF-a分泌により抗HBV効果を発揮する。一方、CD4+T細胞はMHC class II分子とHBV由来ペプチドの複合体を認識し、サイトカイン産生で直接ウイルス制御を行うとともに、抗原特異的CD8+T細胞の誘導を補助し、さらにB細胞による抗体産生にも関わる。本研究課題では、包括的にHBV特異的T細胞を検出し、シングルセルシーケンスにて解析する。HBs抗原高値患者とHBs抗原低値もしくは陰性化患者の血中HBV特異的T細胞を比較検討し、HBs抗原の陰性化に関わるHBV特異的T細胞のクラスターを同定する。さらに同定したクラスターの機能解析や、誘導機構について検討を通じて、B型慢性肝炎治癒に関わる新たな免疫機構の解明を目指す。