アルコール性肝発癌の機序とNrf2活性剤による多面的発癌抑制作用の検討

酒精诱发肝癌的机制及Nrf2激活剂多方面致癌抑制作用的研究

• 批准号: 22K16053
• 负责人: 石田 光志
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16053/
• 关键词: 肝発癌; アルコール性肝発癌

本研究では、Nrf2活性作用を有する食品化合物であるスルフォラファン(SFN)のアルコール性肝障害を背景とする肝発癌への効果について動物モデルを用いて検証を行っている。7週齢の雌性C57BL/6マウスにdiethylnitrosamine(DEN; 100 mg/kg)を腹腔内投与、3日後より四塩化炭素(CCl4; 5ml/kg)を週2回経口投与し、15日後にDEN(50mg/kg)を1回経口投与、以後飲料水のかわりに9% エタノールの投与を開始、22日後よりCCl4を8ml/kgに増量し、9%EtOHとCCl4経口投与を150日後まで継続する。治療グループを①無処置コントロール群(通常飼料投与)(Ct)、②DEN/CCl4/EtOH群(Et)、③DEN/CCl4/EtOH+SFN(低用量:10mg/kg)群(SFN-L)、④DEN/CCl4/EtOH+SFN(高用量:50mg/kg)群(SFN-H)に分類(N=10)して比較検討を行った。4週おきに小動物CTで肝癌腫瘍数、腫瘍径を経時的に測定したところ、Et群では実験開始60日前後より肝腫瘍の出現が見られ、実験終了時にはほぼ全数に多発性の肝腫瘍が認められた一方で、SFN-L群、SFN-H群では約90日後より腫瘍が散見され、実験終了時の腫瘍個数、腫瘍径ともにEt群に比べて低下していた。SFN投与群では癌部における細胞増殖の抑制、アポトーシスの亢進、8-OHdGの低下、HDAC活性の低下とともに、非癌部におけるNrf2活性化、Catalase, SOD活性の上昇、Malondialdehyde, Glutathioneの低下が認められ、Nrf2活性の上昇とともにアルコールによる酸化ストレス負荷の軽減が発癌抑制に寄与している可能性が考えられた。

In this study, we investigated the role of food compounds in Nrf2 activity in the development of liver cancer in animals and in the development of liver cancer in the context of SFN. Female C57BL/6 mice were injected with diethylnitrosamine(DEN; 100 mg/kg) intraperitoneally at 7 weeks, carbon tetrachloride (CCl4; 5ml/kg) orally at 2 cycles per week after 3 days, DEN(50mg/kg) orally at 1 cycle after 15 days, 9% EtOH and CCl4 orally at 150 days, 9% EtOH and 8ml/kg after 22 days. The treatment groups were divided into three groups: ① No treatment group (normal feed administration)(Ct), ②DEN/CCl4/EtOH group (Et), ③DEN/CCl4/EtOH+SFN(low dosage:10mg/kg) group (SFN-L), ④DEN/CCl4/EtOH+SFN(high dosage:50mg/kg) group (SFN-H) group (N=10), and comparative study. The number and diameter of liver cancer lesions in small animals were measured at the beginning of 4 weeks. The number and diameter of liver cancer lesions in ET group were observed before and after 60 days of the beginning of the period. At the end of the period, all multiple liver cancer lesions were observed. The number and diameter of liver cancer lesions in SFN-L group and SFN-H group were observed after 90 days. The number and diameter of liver cancer lesions in ET group were lower than those in ET group. SFN administration may inhibit cell proliferation, increase the activity of 8-OHdG, decrease the activity of HDAC, increase the activity of Nrf2, Catalase, SOD, decrease the activity of Malondialdehyde, Glutathione in the non-cancerous region, increase the activity of Nrf2, decrease the activity of Nrf2 in the cancerous region, and decrease the load of acid in the cancerous region.