アルコール性肝発癌の機序とNrf2活性剤による多面的発癌抑制作用の検討

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本研究では、Nrf2活性作用を有する食品化合物であるスルフォラファン(SFN)のアルコール性肝障害を背景とする肝発癌への効果について動物モデルを用いて検証を行っている。7週齢の雌性C57BL/6マウスにdiethylnitrosamine(DEN; 100 mg/kg)を腹腔内投与、3日後より四塩化炭素(CCl4; 5ml/kg)を週2回経口投与し、15日後にDEN(50mg/kg)を1回経口投与、以後飲料水のかわりに9% エタノールの投与を開始、22日後よりCCl4を8ml/kgに増量し、9%EtOHとCCl4経口投与を150日後まで継続する。治療グループを①無処置コントロール群(通常飼料投与)(Ct)、②DEN/CCl4/EtOH群(Et)、③DEN/CCl4/EtOH+SFN(低用量:10mg/kg)群(SFN-L)、④DEN/CCl4/EtOH+SFN(高用量:50mg/kg)群(SFN-H)に分類(N=10)して比較検討を行った。4週おきに小動物CTで肝癌腫瘍数、腫瘍径を経時的に測定したところ、Et群では実験開始60日前後より肝腫瘍の出現が見られ、実験終了時にはほぼ全数に多発性の肝腫瘍が認められた一方で、SFN-L群、SFN-H群では約90日後より腫瘍が散見され、実験終了時の腫瘍個数、腫瘍径ともにEt群に比べて低下していた。SFN投与群では癌部における細胞増殖の抑制、アポトーシスの亢進、8-OHdGの低下、HDAC活性の低下とともに、非癌部におけるNrf2活性化、Catalase, SOD活性の上昇、Malondialdehyde, Glutathioneの低下が認められ、Nrf2活性の上昇とともにアルコールによる酸化ストレス負荷の軽減が発癌抑制に寄与している可能性が考えられた。