心不全関連遺伝子領域におけるエピジェネティックな転写制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

高齢者の増加に伴い心不全患者がさらに増加する「心不全パンデミック」が予想され、心肥大期から心不全期への移行、非代償性心不全への進行プロセスの理解が、心不全の予防・治療に重要である。ヒストンの翻訳後修飾は、分子構造的に同一修飾部位において異なる修飾が同時に起きることは困難であるため1種類に限られる。そこで、本研究ではヒストンの同一修飾部位における翻訳後修飾の違いに着目し、ヒストンの同一修飾部位における翻訳後修飾と心不全関連遺伝子発現との関連性を解明して、心不全発症の新規治療標的の開発に繋がる基盤を構築する。本研究では心不全の発症スイッチにおけるヒストンの翻訳後修飾の関与について、特に、アセチル化とクロトニル化に着目して、心肥大期から心不全期に発現が変化する遺伝子領域におけるヒストン同一修飾部位のアセチル化とクロトニル化を網羅的に解析する。これにより、ヒストンの同一修飾部位におけるアセチル化とクロトニル化ならびに心不全関連遺伝子発現との関連性を解明して、心不全発症の新規バイオマーカーや治療標的の開発に繋がる基盤の構築を目的とする。当該年度に実施した研究では下記の研究成果を得た。C57/BL6Jマウスに大動脈縮紮術（TAC手術）を行い圧負荷誘導性の心肥大モデルマウスを作成し、心肥大期におけるヒストンの同一リジン残基にけるアセチル化修飾並びにクロトニル化修飾について検討した。また、ラット初代培養心筋細胞を用いて心筋細胞肥大時に同様の検討を行った。その結果、心筋細胞肥大時並びに心肥大時にH3K9のアセチル化並びにクロトニル化が亢進していた。以上のことから、ヒストンの翻訳後修飾ごとに異なる遺伝子の発現を調整している可能性が示された。