心臓におけるVEGF-Aの役割を解明し新規心不全治療薬を開発する

心不全は、心臓の収縮または拡張の機能が低下する致死的疾患である。現代では、高齢化などに伴い心不全患者の数が増加しており、心不全パンデミックの時代が到来している。本研究計画では、血管新生を誘導するサイトカインである血管内皮細胞増殖因子-A(Vascular Endothelial Growth Factor-A: 以下VEGF-A)に着目して、新たな心不全療法を開発することを目指している。今年度は心臓に存在する細胞のうち、いくつかの細胞種でVEGF-Aを欠損させるマウスを作成した。更に、心臓病の病態におけるVEGF-Aの役割を明らかにすることを目指して、これらの遺伝子改変マウスに横行大動脈縮窄術による心不全モデル、冠動脈左前下行枝の結紮による心筋梗塞モデルを作成している。一部のマウスにおいて、VEGF-Aの欠損が心不全を増悪させることを示唆するデータを得ている。現在その詳細を、病理学的・分子生物学的手法で解析を進めているところである。また、これらの病態モデルの心臓から、一細胞懸濁液を作成する方法を確立した。この方法で作成された一細胞懸濁液は、フローサイトメーターや一細胞遺伝子発現解析などに活用することができる。現時点ではまず、フローサイトメーターを用いた解析を進めている。上記に加えて、心臓の血管新生を模倣するようなin vitroでのモデルの樹立にも取り組んでいる。このモデルにおいて、VEGF-Aのシグナルを阻害する薬剤を用いて、VEGF-Aの心臓血管新生における役割を検討している。来年度以降は、これらのモデルで得られたデータを統合的に解釈し、心臓病におけるVEGF-Aの働きをより詳細に解明していく予定である。

心不全は、心臓の収縮または拡張の機能が低下する致死的疾患である。現代では、高齢化などに伴い心不全患者の数が増加しており、心不全パンデミックの時代が到来している。本研究計画では、血管新生を誘導するサイトカインである血管内皮細胞増殖因子-A(Vascular Endothelial Growth Factor-A: 以下VEGF-A)に着目して、新たな心不全療法を開発することを目指している。今年度は心臓に存在する細胞のうち、いくつかの細胞種でVEGF-Aを欠損させるマウスを作成した。更に、心臓病の病態におけるVEGF-Aの役割を明らかにすることを目指して、これらの遺伝子改変マウスに横行大動脈縮窄術による心不全モデル、冠動脈左前下行枝の結紮による心筋梗塞モデルを作成している。一部のマウスにおいて、VEGF-Aの欠損が心不全を増悪させることを示唆するデータを得ている。現在その詳細を、病理学的・分子生物学的手法で解析を進めているところである。また、これらの病態モデルの心臓から、一細胞懸濁液を作成する方法を確立した。この方法で作成された一細胞懸濁液は、フローサイトメーターや一細胞遺伝子発現解析などに活用することができる。現時点ではまず、フローサイトメーターを用いた解析を進めている。上記に加えて、心臓の血管新生を模倣するようなin vitroでのモデルの樹立にも取り組んでいる。このモデルにおいて、VEGF-Aのシグナルを阻害する薬剤を用いて、VEGF-Aの心臓血管新生における役割を検討している。来年度以降は、これらのモデルで得られたデータを統合的に解釈し、心臓病におけるVEGF-Aの働きをより詳細に解明していく予定である。