転写因子Nrf2に着目したステロイド抵抗重症喘息の細胞免疫機構の解明

以转录因子Nrf2为重点阐明类固醇抵抗性严重哮喘的细胞免疫机制

• 批准号: 22K16161
• 负责人: 吉田 和史
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16161/
• 关键词: ステロイド抵抗性; 気管支喘息; 転写因子; 酸化ストレス応答

喘息を初めとするアレルギー性気道炎症は環境刺激に対する生体反応として惹起される。転写因子は、環境からの刺激が受容体を介した細胞内伝達機構を通じて標的遺伝子の誘導発現を司る。Nrf2は酸化ストレス応答調節に深く関与する転写因子である。喘息の難治化の重要な要素にステロイド抵抗性があり、本研究はNrf2がステロイド抵抗性を改善させる新しい標的となるかを見出すことである。マウスはBalb/cを背景とした野生型(WT)、Nrf2欠損(Nrf2-/-)を用いた。まずは卵白アルブミン(OVA)誘導性喘息モデルを作成し評価したが、予想に反して強い気道炎症が惹起されず、WTマウスとNrf2-/-マウス間で気道炎症の程度に差異を認めなかった。そこでよりヒトの喘息に近い喘息モデルとしてハウスダスト抽出物(HDM)を用いて作成し直し検討を行ったところNrf2-/--HDM群で気道中の好中球性気道炎症が増悪している所見を得られたことからHDMモデルでの検討を進めた。当初我々は気道上皮由来サイトカインの一つであるTSLPに着目し、TSLPが好中球性気道炎症の増悪に関与していると考えていた。TSLPの発現を肺組織mRNAや気道上皮の炎症を直接反映する気管支肺胞洗浄液(BALF)上清中のタンパクレベルをELISAで評価した。しかしWTとNrf2-/-マウス間でTSLPに有意な差は認められず、同じ気道上皮由来サイトカインであるIL-25、IL-33も有意差は認められなかった。そこで次に肺組織中のIL-17A、IL-6、IL-1βなど好中球性炎症に関わるサイトカインのmRNA発現量を調べたところ、Nrf2-/--HDM群で顕著に増加していることが判明した。さらにBALF中のIL-17が増加していることを確認、抗IL-17抗体の投与によりNrf2-/--HDMの好中球性気道炎症が改善することを確認した。

Gasping is a natural reaction to environmental stimuli. In response to environmental stimuli, the expression of target genes is mediated by intracellular receptors. Nrf2 is deeply involved in the regulation of acid-rich response. The resistance of asthma is an important factor in asthma resistance. This study aims to improve the resistance of asthma by Nrf2. Balb/c background: wild-type (WT), Nrf2-/- The difference in severity of airway inflammation between WT and Nrf2-/-induced wheezing was identified. In addition, the study on the use of Nrf2-/--HDM group in the development of a good global inflammation in the respiratory tract has been conducted. At the beginning, the origin of TSLP is related to the increase of global inflammation. The expression of TSLP is directly reflected in the inflammation of lung tissue mRNA and epithelial cells, and is evaluated by ELISA in the supernatant of bronchial lung lavage fluid (BALF). TSLPs are intentionally different from Nrf2-/-Nrf2-/Nrf2-/Nr2-/Nrf2-/Nr2 IL-17A, IL-6, IL-1β and mRNA expression in lung tissues were significantly increased in the presence of IL-17A, IL-6, IL-1β and Nrf2-/-HDM. The increase in IL-17 in BALF and the improvement in the global airway inflammation associated with administration of anti-IL-17 antibodies to Nrf2-/-HDM were confirmed.

项目成果

Nrf2欠損HDM喘息モデルマウスにおけるアレルギー性好中球性気道炎症の機序の解明

Nrf2缺陷型HDM哮喘模型小鼠过敏性中性粒细胞性气道炎症机制的阐明

• 发表时间: 2023
• 作者: 藏本健矢;森島祐子;吉田和史;酒井千緒;松村聡介;薮内悠貴;矢崎海;松山政史;際本拓未;松野洋輔;檜澤伸之
• 通讯作者: 檜澤伸之