転写因子Nrf2に着目したステロイド抵抗重症喘息の細胞免疫機構の解明

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喘息を初めとするアレルギー性気道炎症は環境刺激に対する生体反応として惹起される。転写因子は、環境からの刺激が受容体を介した細胞内伝達機構を通じて標的遺伝子の誘導発現を司る。Nrf2は酸化ストレス応答調節に深く関与する転写因子である。喘息の難治化の重要な要素にステロイド抵抗性があり、本研究はNrf2がステロイド抵抗性を改善させる新しい標的となるかを見出すことである。マウスはBalb/cを背景とした野生型(WT)、Nrf2欠損(Nrf2-/-)を用いた。まずは卵白アルブミン(OVA)誘導性喘息モデルを作成し評価したが、予想に反して強い気道炎症が惹起されず、WTマウスとNrf2-/-マウス間で気道炎症の程度に差異を認めなかった。そこでよりヒトの喘息に近い喘息モデルとしてハウスダスト抽出物(HDM)を用いて作成し直し検討を行ったところNrf2-/--HDM群で気道中の好中球性気道炎症が増悪している所見を得られたことからHDMモデルでの検討を進めた。当初我々は気道上皮由来サイトカインの一つであるTSLPに着目し、TSLPが好中球性気道炎症の増悪に関与していると考えていた。TSLPの発現を肺組織mRNAや気道上皮の炎症を直接反映する気管支肺胞洗浄液(BALF)上清中のタンパクレベルをELISAで評価した。しかしWTとNrf2-/-マウス間でTSLPに有意な差は認められず、同じ気道上皮由来サイトカインであるIL-25、IL-33も有意差は認められなかった。そこで次に肺組織中のIL-17A、IL-6、IL-1βなど好中球性炎症に関わるサイトカインのmRNA発現量を調べたところ、Nrf2-/--HDM群で顕著に増加していることが判明した。さらにBALF中のIL-17が増加していることを確認、抗IL-17抗体の投与によりNrf2-/--HDMの好中球性気道炎症が改善することを確認した。