DNA構造多型同定による、不整脈原性右室心筋症の新たな遺伝的背景の解明

通过鉴定DNA结构多态性阐明致心律失常性右心室心肌病的新遗传背景

• 批准号: 22K16157
• 负责人: 園田 桂子
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16157/
• 关键词: 不整脈原性右室心筋症; 遺伝性心疾患; DNA構造多型; ロングリードシークエンス

本研究は、ロングリードシークエンス (LRS) やMultiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) 法を用いてデスモソーム関連遺伝子のSVsをスクリーニングすることにより、今まで不明であった不整脈原性右室心筋症（ARVC）患者の遺伝的背景を明らかにすることを目的とする。R4年度は、ショートリードによるターゲットシークエンスでは原因遺伝子変異が同定されなかったARVC発端者63人を対象に、MLPA法を用いてPKP2及び他のデスモソーム関連遺伝子の一部のエクソンについて、欠失・重複の有無をスクリーニングした。結果は、1名がPKP2エクソン8-14の欠失を有していた。本症例は症状を伴う心室性不整脈を発症しており、PKP2変異症例の特徴と合致していた。家系解析は現在施行中である。なお153名の中に既知のPKP2全エクソン欠失症例（Sonoda K, Europace 2017) が1名含まれているため、153人中2名(1.3%)がPKP2の欠失を有していたことになる。続いて、DSG2のSVsをスクリーニングするために、ロングリードシークエンサーであるのナノポアシークエンサーを使用し、ターゲットシークエンス用のCas9プローブを設計した。オフターゲット等の問題によりCas9プローブ調整に時間を要したが、DSG2遺伝子全体をカバーできるようなCas9プローブの設計が完了した。R5年度はこのCas9プローブを用い、62人を対象にDSG2のSVsをスクリーニングを完了する予定である。

This study aims to clarify the background of the genetic heritage of patients with irregular right ventricular cardiomyopathy (ARVC) using the LRS and Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) methods. In R4, a part of the solution of PKP2 and other related solutions was found in MLPA method, which was used to determine the same ARVC source 63 people. The result is that 1 PKP2 is missing 8-14. This case is accompanied by symptoms of ventricular arrhythmia and the characteristics and consistency of PKP2 variants. Family analysis is now in effect. There were 153 cases of PKP2 deficiency (Sonoda K, Europace 2017), 1 case of PKP2 deficiency, 2 cases of PKP2 deficiency (1.3%), and 1 case of PKP2 deficiency. DSG2's SVs are designed to be used in the following ways: The Cas9 logo design is complete. The Cas9 logo design is complete. R5: Cas9 is ready for use, 62 people are ready for DSG2.

项目成果

The pathogenic variants in PKP2 are associated with high risk of lethal ventricular arrhythmia in Japanese ARVC patients

PKP2 的致病性变异与日本 ARVC 患者致命性室性心律失常的高风险相关

• 发表时间: 2023
• 作者: Keiko Sonoda;Satoshi Nagase;Takeshi Aiba;Koichi Kato;Megumi Fukuyama;Noriko Kikuchi;Tsuyoshi Shiga;Kengo Kusano;Minoru Horie and Seiko Ohno
• 通讯作者: Minoru Horie and Seiko Ohno

不整脈原性右室心筋症の遺伝的背景が関与する臨床像と予後

致心律失常性右心室心肌病遗传背景相关的临床特征及预后

• 发表时间: 2022
• 作者: 園田桂子;永瀬聡;相庭武司;加藤浩一;志賀剛;草野研吾; 堀江稔;大野聖子
• 通讯作者: 大野聖子

Different prognosis of ARVC patients between DSG2 and PKP2 variant carriers

DSG2和PKP2变异携带者ARVC患者预后的差异

• 发表时间: 2022
• 作者: Sonoda K;Nagase S;Aiba T;Kato K;Shiga T;Kusano K;Horie M;Ohno S.
• 通讯作者: Ohno S.