Evaluating the immunoproteasome as a potential therapeutic target in cisplatin-resistant small cell and non-small cell lung cancer

评估免疫蛋白酶体作为顺铂耐药小细胞和非小细胞肺癌的潜在治疗靶点

• 批准号: 22K16158
• 负责人: 庄司 哲明
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16158/
• 关键词: 免疫プロテアソーム; 免疫プロテアソーム阻害剤; 小胞体ストレス; オートファジー; 免疫染色; 非小細胞肺癌; シスプラチン; 薬剤耐性; 肺癌; 薬物耐性

北海道大学病院で得られた化学療法既治療の肺癌患者における肺癌病変の生検検体を用いた免疫プロテアソームサブユニットPSMB8、9の免疫染色を行った。シスプラチンのみならず、同様にプラチナ系冊細胞抗がん剤であるカルボプラチン投与後の患者においてもそれらのタンパク質は高発現している傾向がみられた。また、とくにペメトレキセド併用レジメン患者においてその傾向が強かった。免疫プロテアソーム阻害剤はペメトレキセドおよびプラチナ系抗がん剤での既治療例において有力な次治療薬の選択肢となる可能性があると考えられた。少数例ではあるが、ペメトレキセド、アルブミン懸濁型パクリタキセルなどの単剤の殺細胞性抗がん剤を使用している患者においてもPSMB8、9が高い症例があった。一方で、オシメルチニブ、エルロチニブ、アレクチニブなどのキナーゼ阻害剤のみを使用した症例においてはPSMB8、9の発現は低い傾向がみられた。殺細胞性抗がん剤が生じる何らかの細胞ストレスがPSMB8、9を誘導している可能性が示唆された。ペメトレキセド併用化学療法は肺癌患者の大半を占める肺腺癌患者において頻用される治療レジメンであり、その治療後の患者において免疫プロテアソーム阻害剤が有力な治療薬候補となることは臨床的に重要な知見であると考えられる。免疫染色以外の日常臨床で利用可能な免疫プロテアソーム阻害剤の効果予測マーカーも探索した。肺癌細胞株において小胞体ストレス関連蛋白のsiRNAによるノックダウンは免疫プロテアソーム阻害剤の感受性に影響しない傾向が示された。

Hokkaido University Hospital has obtained chemotherapy for lung cancer patients, and immunostaining for PSMBs 8 and 9 has been performed in the development of lung cancer. In addition, there is also a tendency for patients to have high levels of anti-inflammatory activity after treatment. The patient has a strong tendency to change his mind. The immune system is resistant to immune response, and the potential for immune response is high. In a few cases, PSMBs 8 and 9 were used in patients with high levels of cytocidal antibodies. The occurrence of PSMB8 and PSMB9 tends to be low in the case of the use of PSMB8 and PSMB9 The possibility of cytocidal resistance to PSMBs 8 and 9 is demonstrated. The majority of lung cancer patients are treated with chemotherapy. In addition to immunostaining, routine clinical use of immunosuppression agents may be used to predict results. Lung cancer cell lines have been shown to have a tendency to influence susceptibility to immunosuppressive agents by siRNAs targeting small cell-associated proteins.