ALK融合遺伝子陽性肺癌に対するアレクチニブの早期耐性機序の解明と根治戦略の開発

阐明ALK融合基因阳性肺癌中艾来替尼的早期耐药机制并制定治疗策略

• 批准号: 22K16173
• 负责人: 槇本 剛
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16173/
• 关键词: ALK肺癌

当院でのALK融合遺伝子陽性患者の臨床検体から樹立した細胞株（ABC-15,16）では既存のALK肺癌細胞株と比較してALK阻害剤に高度の耐性を示し、いずれのALK阻害剤に対しても奏効が得られなかったという臨床経過と合う結果であった。ABC-15,16 は、一般的に既存のALK阻害剤の耐性機序として知られる、ALKチロシンキナーゼ部位の二次変異やMETやEGFRなどのバイパス経路の活性化は認められず、その他の耐性機序が推察された。ABC-15,16ではRNA Sequenceの結果、既存のアレクチニブ感受性株（H2228/H3122）と比較してアポトーシス関連蛋白の発現異常を認めた。アポトーシス誘導異常が早期耐性ALK肺癌の一因である可能性を考え、ALK阻害剤とアポトーシス誘導剤の併用をin vitroおよびマウスモデルを用いたin vivoで検討したところ、synergisticな効果およびin vivoマウスモデルでの併用効果を認めた。これらをふまえて、当院および関連施設でのアレクチニブ使用患者の臨床情報および臨床検体を収集する後ろ向き臨床研究を立案し倫理委員会の許可をえた。多施設後ろ向き観察研究で収集した臨床情報および、初診時臨床検体（病理検体）を用いた分子生物学的特性を包括的に解析する。解析の結果、アレクチニブ早期耐性患者と長期奏効患者の間になんらかの臨床的、あるいは分子生物学的な差異がないかを検証する。

When the clinical profile of ALK fusion gene positive patients in the hospital was changed, cell lines (ABC-15, 16) were established, and existing ALK lung cancer cell lines were compared with ALK inhibitors to show high tolerance. ABC-15 and ABC-16 are generally resistant to existing ALK inhibitors, and their resistance mechanisms have been investigated. Results of ABC-15, 16 RNA Sequences, Identification of Abnormality in Expression of Pre-existing Astrocytic Susceptible Strain (H2228/H3122) and Comparative Astrocytic Susceptible Protein A study on the possibility of early resistance to ALK lung cancer induced by ALK inhibitors, ALK inhibitors and ALK inducers in vitro, ALK inhibitors and ALK inducers in vivo, ALK inhibitors and ALK inducers in vivo For the purpose of clinical investigation, the hospital and related facilities shall use the clinical information of the patient and collect the clinical data, and then file the clinical investigation and obtain the approval of the Ethics Committee. The clinical information collected from the post-operative study and the molecular biological characteristics used in the initial diagnosis (pathology) were analyzed. Analysis of the results, early tolerance patients and long-term patients between the clinical, molecular biological differences between the evidence