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機能性RNA分子アトラスに基づく治療抵抗性小細胞肺癌の分子機序の解明

基于功能RNA分子图谱阐明难治性小细胞肺癌的分子机制

基本信息

批准号：
22K16196
负责人：
美園俊祐
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

小細胞肺癌(SCLC)の臨床的な特徴として、SCLC細胞は初期治療後に治療抵抗性を獲得し、局所再発や遠隔転移を起こす事である。治療抵抗性に至った患者の生命予後は極めて不良であり、殆どの患者は1年以内に亡くなる。治療抵抗性を獲得したSCLC細胞はどの様なゲノム変化を獲得したのか、その変化を明らかにする事で、SCLC細胞の治療抵抗性獲得の分子機序を明らかに出来ると考えた。申請者は、これまでに、治療抵抗に至ったSCLC患者（剖検検体）から、機能性RNA（蛋白コード遺伝子・蛋白非コード遺伝子・マイクロRNA）発現プロファイルを作成し、SCLC癌分子経路の探索を継続している。しかしながら、得られた膨大な機能性RNA分子の中で、治療抵抗性獲得に重要な影響を及ぼす「マスター分子」がどれであるか、更なる解析戦略が必要である。ゲノムの新しい概念として、細胞はその運命を決定する様な重要な局面において、ゲノム上で「スーパーエンハンサー：SE」と定義される強力な転写調節領域が形成し、細胞の運命を決定する「マスター分子」を発現誘導する、というモデルが提唱された。この概念を基にして、癌細胞が抗癌剤に暴露された際に、SCLC細胞は自らの生存を賭けて、SEを形成し、治療抵抗性に関与する「マスター分子」を強力に発現すると考えた。本研究では、治療抵抗性を獲得する際に形成される癌細胞のSEを同定し、「治療抵抗性・SCLC機能性RNA発現プロファイル」を統合させる事で、治療抵抗性に関与する「マスター分子」を同定する事を目的とした。「マスター分子」は、治療抵抗性を解除する新規治療法の標的分子である。

The clinical characteristics of small cell lung cancer (SCLC) are: SCLC cells acquire resistance to treatment after initial treatment; SCLC cells redevelop; and SCLC cells migrate to distant sites. Treatment resistance to the patient's life after the extremely bad, almost patients within 1 year of death. SCLC cells are resistant to treatment. The molecular mechanisms for SCLC cells to acquire resistance to treatment are discussed. The applicant is interested in the development of functional RNA (protein gene, protein non-protein gene, RNA) for SCLC patients (autopsy) who are resistant to treatment, and the exploration of SCLC cancer molecular pathways. It is necessary to analyze the important influence of the acquisition of functional RNA molecules and therapeutic resistance. The new concept of "cell fate determination" is important to the development of a strong regulatory domain, and the "cell fate determination" is important to the development of a strong regulatory domain. This concept is based on the fact that cancer cells are exposed to anti-cancer agents, and SCLC cells are strongly associated with the formation of therapeutic resistance. The aim of this study is to identify the molecular basis for the development of treatment-resistant SCLC. "Molecules", therapeutic resistance, target molecules of new therapeutic methods.