機能性RNA分子アトラスに基づく治療抵抗性小細胞肺癌の分子機序の解明

小細胞肺癌(SCLC)の臨床的な特徴として、SCLC細胞は初期治療後に治療抵抗性を獲得し、局所再発や遠隔転移を起こす事である。治療抵抗性に至った患者の生命予後は極めて不良であり、殆どの患者は1年以内に亡くなる。治療抵抗性を獲得したSCLC細胞はどの様なゲノム変化を獲得したのか、その変化を明らかにする事で、SCLC細胞の治療抵抗性獲得の分子機序を明らかに出来ると考えた。申請者は、これまでに、治療抵抗に至ったSCLC患者（剖検検体）から、機能性RNA（蛋白コード遺伝子・蛋白非コード遺伝子・マイクロRNA）発現プロファイルを作成し、SCLC癌分子経路の探索を継続している。しかしながら、得られた膨大な機能性RNA分子の中で、治療抵抗性獲得に重要な影響を及ぼす「マスター分子」がどれであるか、更なる解析戦略が必要である。ゲノムの新しい概念として、細胞はその運命を決定する様な重要な局面において、ゲノム上で「スーパーエンハンサー：SE」と定義される強力な転写調節領域が形成し、細胞の運命を決定する「マスター分子」を発現誘導する、というモデルが提唱された。この概念を基にして、癌細胞が抗癌剤に暴露された際に、SCLC細胞は自らの生存を賭けて、SEを形成し、治療抵抗性に関与する「マスター分子」を強力に発現すると考えた。本研究では、治療抵抗性を獲得する際に形成される癌細胞のSEを同定し、「治療抵抗性・SCLC機能性RNA発現プロファイル」を統合させる事で、治療抵抗性に関与する「マスター分子」を同定する事を目的とした。「マスター分子」は、治療抵抗性を解除する新規治療法の標的分子である。

小細胞肺癌(SCLC)の臨床的な特徴として、SCLC細胞は初期治療後に治療抵抗性を獲得し、局所再発や遠隔転移を起こす事である。治療抵抗性に至った患者の生命予後は極めて不良であり、殆どの患者は1年以内に亡くなる。治療抵抗性を獲得したSCLC細胞はどの様なゲノム変化を獲得したのか、その変化を明らかにする事で、SCLC細胞の治療抵抗性獲得の分子機序を明らかに出来ると考えた。申請者は、これまでに、治療抵抗に至ったSCLC患者（剖検検体）から、機能性RNA（蛋白コード遺伝子・蛋白非コード遺伝子・マイクロRNA）発現プロファイルを作成し、SCLC癌分子経路の探索を継続している。しかしながら、得られた膨大な機能性RNA分子の中で、治療抵抗性獲得に重要な影響を及ぼす「マスター分子」がどれであるか、更なる解析戦略が必要である。ゲノムの新しい概念として、細胞はその運命を決定する様な重要な局面において、ゲノム上で「スーパーエンハンサー：SE」と定義される強力な転写調節領域が形成し、細胞の運命を決定する「マスター分子」を発現誘導する、というモデルが提唱された。この概念を基にして、癌細胞が抗癌剤に暴露された際に、SCLC細胞は自らの生存を賭けて、SEを形成し、治療抵抗性に関与する「マスター分子」を強力に発現すると考えた。本研究では、治療抵抗性を獲得する際に形成される癌細胞のSEを同定し、「治療抵抗性・SCLC機能性RNA発現プロファイル」を統合させる事で、治療抵抗性に関与する「マスター分子」を同定する事を目的とした。「マスター分子」は、治療抵抗性を解除する新規治療法の標的分子である。