糖尿病性腎臓病における糸球体病変形成機序解明を目指した細胞連関の解析

本邦において糖尿病性腎臓病(Diabetic Kidney Disease, DKD)は腎代替療法導入原疾患の第1位を占め続けているにも関わらず、治療満足度・治療貢献度の依然低い疾患である。また病態進展の詳細な機序も十分に解明されているとは言い難い。本研究はこれまで技術的に限界が大きかったDKDに対するシングルセル解析を質の高いレベルで確立することでその病態を解明し、従来とは異なる機序に着目した新規治療の開発に繋げることを主目的としている。DKD糸球体におけるポドサイト傷害については、既にメサンギウム細胞との細胞連関によるポドサイトの正常な小胞体ストレス応答機構が阻害されることが一因であることを報告しており(Fujimoto D et al. FASEB J 2020)、本研究においてそのストレス応答機構を回復し得る新規薬剤を見出し、病態改善効果が示唆された(Hata Y, Fujimoto D et al. AJPRP 2022)。シングルセル解析を行う上で、DKDモデルとして糖尿病モデルの中でもネフローゼレベルの蛋白尿、そして結節性病変含めたヒトDKD類似の表現型を示すA-ZIP/F1マウスを用いることとした。糸球体硬化が進行したDKD腎臓のシングルセル解析は一般的に困難であるとされてきたが、我々は独自の方法を確立して質の高い糸球体のシングルセルサンプルの作製に成功しており、正常腎臓と共に複数回のシングルセル解析を施行してデータを蓄積してきた。本データを用いて、DKD糸球体病変の進展機序や糸球体内の細胞間相互作用(細胞連関)のメカニズムの解明を目指す。DKDで特徴的に変動を示す遺伝子やその細胞種特異性に着目することで、治療ターゲットとなり得る遺伝子や経路を見出し、遺伝子改変動物モデルやヒト検体などを用いて病態への関与や機能的意義について解析を行う。

本邦において糖尿病性腎臓病(Diabetic Kidney Disease, DKD)は腎代替療法導入原疾患の第1位を占め続けているにも関わらず、治療満足度・治療貢献度の依然低い疾患である。また病態進展の詳細な機序も十分に解明されているとは言い難い。本研究はこれまで技術的に限界が大きかったDKDに対するシングルセル解析を質の高いレベルで確立することでその病態を解明し、従来とは異なる機序に着目した新規治療の開発に繋げることを主目的としている。DKD糸球体におけるポドサイト傷害については、既にメサンギウム細胞との細胞連関によるポドサイトの正常な小胞体ストレス応答機構が阻害されることが一因であることを報告しており(Fujimoto D et al. FASEB J 2020)、本研究においてそのストレス応答機構を回復し得る新規薬剤を見出し、病態改善効果が示唆された(Hata Y, Fujimoto D et al. AJPRP 2022)。シングルセル解析を行う上で、DKDモデルとして糖尿病モデルの中でもネフローゼレベルの蛋白尿、そして結節性病変含めたヒトDKD類似の表現型を示すA-ZIP/F1マウスを用いることとした。糸球体硬化が進行したDKD腎臓のシングルセル解析は一般的に困難であるとされてきたが、我々は独自の方法を確立して質の高い糸球体のシングルセルサンプルの作製に成功しており、正常腎臓と共に複数回のシングルセル解析を施行してデータを蓄積してきた。本データを用いて、DKD糸球体病変の進展機序や糸球体内の細胞間相互作用(細胞連関)のメカニズムの解明を目指す。DKDで特徴的に変動を示す遺伝子やその細胞種特異性に着目することで、治療ターゲットとなり得る遺伝子や経路を見出し、遺伝子改変動物モデルやヒト検体などを用いて病態への関与や機能的意義について解析を行う。