扁平上皮特異的Nrf2活性化マウスに生じる皮膚炎発症メカニズムの解析

鳞状上皮特异性Nrf2激活小鼠皮炎发病机制分析

• 批准号: 22K16255
• 负责人: 枝光 智大
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16255/
• 关键词: アトピー性皮膚炎; Nrf2; AhR

生体の恒常性維持に重要な転写因子であるNrf2は、Keap1とβTrCPを介したプロテアソーム分解を受けており、定常状態においてNrf2活性は抑制されている。興味深いことに、扁平上皮においてKeap1とβTrCPによる分解経路を遮断したNrf2活性化マウスは、痒みを伴う皮膚症状を呈する。本研究では初めに、Nrf2活性化マウスの皮膚症状が、ヒトのアトピー性皮膚炎に類似するか調べた。本マウスは、タモキシフェン（Tam）投与1週以降に掻破行動と皮膚病変が出現し、4週後まで悪化、その後12週時点で軽快した。組織学的に不全角化、表皮肥厚、表皮細胞間浮腫、真皮への炎症細胞の浸潤を伴い皮膚炎の特徴を有した。また、Tam投与4週後において、血清IgE値と経表皮水分蒸散量（TEWL）が対照マウスと比較して有意に増加し、アレルギー性炎症と皮膚バリア機能障害が存在することを示した。これらの結果から、Nrf2活性化マウスはアトピー性皮膚炎の特徴を有することが示された。次に、表皮におけるNrf2活性と皮膚炎の経過の相関を評価するために、Nrf2標的遺伝子でありNrf2活性の指標となるNqo1 mRNAの発現を調べた。表皮におけるNqo1 mRNAの発現は、Tam投与1、2、4週後において、対照マウスと比較して約10倍増えたが、皮膚炎が軽快する12週時点において約1.1倍まで低下した。皮膚炎とNqo1 mRNAの経過が一致することから、皮膚炎の発症にはNrf2の活性化が関わることが示された。

Nrf2, Keap1 and βTrCP are important factors for the maintenance of homeostasis. The activation of Nrf2 is accompanied by skin symptoms. In this study, Nrf2 activation was found to be associated with skin symptoms and skin dermatitis. This time, the skin disease appeared after 1 week of treatment, changed after 4 weeks, and disappeared after 12 weeks. Histological features include incomplete keratosis, epidermal hypertrophy, edema between epidermal cells, infiltration of inflammatory cells in the dermis, and dermatitis. After 4 weeks of Tam administration, serum IgE levels and epidermal water evaporation (TEWL) were significantly increased compared with those of the control group. The results showed that Nrf2 activation was associated with the development of dermatitis. The expression of Nqo1 mRNA was modulated by Nrf2-labeled gene, which is an indicator of Nrf2 activity. The expression of Nqo1 mRNA in the epidermis was approximately 10-fold higher than that in the control group at 1, 2, and 4 weeks after Tam administration, and was approximately 1.1-fold lower at 12 weeks when dermatitis occurred faster. The expression of Nqo1 mRNA in dermatitis is related to the activation of Nrf2.

项目成果

AhRとアトピー性皮膚炎

AhR 和特应性皮炎

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamaguchi Makoto;Mizuno Masashi;Kitamura Fumiya;Iwagaitsu Shiho;Nobata Hironobu;Kinashi Hiroshi;Banno Shogo;Asai Akimasa;Ishimoto Takuji;Katsuno Takayuki;Ito Yasuhiko;枝光智大
• 通讯作者: 枝光智大