扁平上皮特異的Nrf2活性化マウスに生じる皮膚炎発症メカニズムの解析

点击翻译按钮获取中文摘要

生体の恒常性維持に重要な転写因子であるNrf2は、Keap1とβTrCPを介したプロテアソーム分解を受けており、定常状態においてNrf2活性は抑制されている。興味深いことに、扁平上皮においてKeap1とβTrCPによる分解経路を遮断したNrf2活性化マウスは、痒みを伴う皮膚症状を呈する。本研究では初めに、Nrf2活性化マウスの皮膚症状が、ヒトのアトピー性皮膚炎に類似するか調べた。本マウスは、タモキシフェン（Tam）投与1週以降に掻破行動と皮膚病変が出現し、4週後まで悪化、その後12週時点で軽快した。組織学的に不全角化、表皮肥厚、表皮細胞間浮腫、真皮への炎症細胞の浸潤を伴い皮膚炎の特徴を有した。また、Tam投与4週後において、血清IgE値と経表皮水分蒸散量（TEWL）が対照マウスと比較して有意に増加し、アレルギー性炎症と皮膚バリア機能障害が存在することを示した。これらの結果から、Nrf2活性化マウスはアトピー性皮膚炎の特徴を有することが示された。次に、表皮におけるNrf2活性と皮膚炎の経過の相関を評価するために、Nrf2標的遺伝子でありNrf2活性の指標となるNqo1 mRNAの発現を調べた。表皮におけるNqo1 mRNAの発現は、Tam投与1、2、4週後において、対照マウスと比較して約10倍増えたが、皮膚炎が軽快する12週時点において約1.1倍まで低下した。皮膚炎とNqo1 mRNAの経過が一致することから、皮膚炎の発症にはNrf2の活性化が関わることが示された。