扁平上皮特異的Nrf2活性化マウスに生じる皮膚炎発症メカニズムの解析

鳞状上皮特异性Nrf2激活小鼠皮炎发病机制分析

• 批准号: 22K16255
• 负责人: 枝光 智大
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16255/
• 关键词: アトピー性皮膚炎; Nrf2; AhR

生体の恒常性維持に重要な転写因子であるNrf2は、Keap1とβTrCPを介したプロテアソーム分解を受けており、定常状態においてNrf2活性は抑制されている。興味深いことに、扁平上皮においてKeap1とβTrCPによる分解経路を遮断したNrf2活性化マウスは、痒みを伴う皮膚症状を呈する。本研究では初めに、Nrf2活性化マウスの皮膚症状が、ヒトのアトピー性皮膚炎に類似するか調べた。本マウスは、タモキシフェン（Tam）投与1週以降に掻破行動と皮膚病変が出現し、4週後まで悪化、その後12週時点で軽快した。組織学的に不全角化、表皮肥厚、表皮細胞間浮腫、真皮への炎症細胞の浸潤を伴い皮膚炎の特徴を有した。また、Tam投与4週後において、血清IgE値と経表皮水分蒸散量（TEWL）が対照マウスと比較して有意に増加し、アレルギー性炎症と皮膚バリア機能障害が存在することを示した。これらの結果から、Nrf2活性化マウスはアトピー性皮膚炎の特徴を有することが示された。次に、表皮におけるNrf2活性と皮膚炎の経過の相関を評価するために、Nrf2標的遺伝子でありNrf2活性の指標となるNqo1 mRNAの発現を調べた。表皮におけるNqo1 mRNAの発現は、Tam投与1、2、4週後において、対照マウスと比較して約10倍増えたが、皮膚炎が軽快する12週時点において約1.1倍まで低下した。皮膚炎とNqo1 mRNAの経過が一致することから、皮膚炎の発症にはNrf2の活性化が関わることが示された。

NRF2是维持生物体中稳态重要的转录因子，通过KEAP1和βTRCP经历蛋白酶体降解，而NRF2活性在稳态下受到抑制。有趣的是，NRF2激活的小鼠阻塞了Keap1和βTRCP在鳞状上皮中的降解途径的降解途径，瘙痒表现出皮肤症状。首先，在这项研究中，我们研究了NRF2激活小鼠的皮肤症状是否类似于人类的特应性皮炎。该小鼠的ratch行为和皮肤病变是在使用他莫昔芬（TAM）1周后，直到4周后才会恶化，然后在12周时改善。它的特征是在组织学上不足，表皮增厚，表皮间水肿以及炎症细胞浸润到真皮，真皮和皮肤炎。此外，在TAM给药后4周，与对照小鼠相比，血清IgE水平和旋转型水蒸发（TEWL）显着增加，表明存在过敏性炎症和皮肤屏障功能障碍。这些结果表明，NRF2激活的小鼠具有特应性皮炎的特征。接下来，为评估表皮中NRF2活性与皮炎的相关性，研究了NQO1 mRNA的表达，靶基因和NRF2活性的指标。与对照小鼠在TAM施用后的1、2和4周相比，表皮中NQO1 mRNA的表达增加了约10倍，但在减轻皮炎时12周时降至约1.1倍。皮肤炎和NQO1 mRNA病程是一致的，表明皮炎的发作与NRF2的激活有关。

项目成果

AhRとアトピー性皮膚炎

AhR 和特应性皮炎

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamaguchi Makoto;Mizuno Masashi;Kitamura Fumiya;Iwagaitsu Shiho;Nobata Hironobu;Kinashi Hiroshi;Banno Shogo;Asai Akimasa;Ishimoto Takuji;Katsuno Takayuki;Ito Yasuhiko;枝光智大
• 通讯作者: 枝光智大