SLE皮疹におけるオートファジー/LAPバランスを標的とした新規治療法の開発

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本年度は、ヒト表皮細胞（NHEK）を用いて、オートファジーとLAP（LC3関連貪食作用）のバランス不均衡を利用したin vitroのSLE皮疹モデルを作製し、オートファジーとLAPのバランス制御におけるAHRの役割を解明することを目的とし、研究を行った。SLE患者および正常コントロール患者の生検皮膚組織の免疫染色で検討を行った。患者表皮におけるAHRの活性動態については、コントロール群と比較して、AHRの活性化のマーカーであるCYP1A1の発現は有意に減少していた。また、抗酸化酵素NRF2の発現が減少傾向にあり、酸化ストレスが上昇している可能性が考えられた。患者表皮におけるオートファジー/LAPバランスについては、ATG5の発現が患者群の表皮で有意に上昇しており、LAP特異的な分子であるオートファジー抑制因子のRubiconの発現は有意に減少していた。以上よりヒトSLE皮疹の表皮では、Rubiconの発現が低下しオートファジーが亢進し、AHRの活性化が減少していることが明らかとなった。死細胞シグナルについては、caspase7,8発現が、患者群の表皮で有意に上昇しており、死細胞のシグナルは上昇していた。SLE皮疹にはIFNαが重要であることが知られているが、IFNα関連ケモカインであるCXCL10は患者群の表皮で増加傾向を示した。LAP/オートファジーバランス不均衡を利用したin vitroのSLE皮膚モデルとして、RubiconをノックダウンしたNHEKにUVを照射したところ、マイクロアレイでSi control＋UV照射群と比較して、SLEの重症度と相関するIRF5の有意な上昇を認めた。RubiconをノックダウンしたNHEKにIFNαの刺激を加えたところ、IFNκ, IFNλ、CXCL9,10は上昇傾向を認めた。