ポリフェノールのAhR拮抗作用を介したCKD‐心血管疾患予防アプローチ

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日本では成人の約8人に1人が慢性腎臓病(CKD)と推計されている。CKDは高額な医療費が必要な透析療法の原因となり、また心血管疾患の重大なリスク因子となることからも、その対策が喫緊の課題となっている。CKDの進行および心血管疾患合併の原因の一つとして近年注目を集めているのがインドキシル硫酸である。インドキシル硫酸の受容体であるAhRは一部のフラボノイド類とも結合することが明らかとなっており、インドキシル硫酸のAhRへの結合を競合的に阻害する可能性が示唆されている。そこで本研究では、AhRアンタゴニスト作用を持ち、このインドキシル硫酸によるCKDおよび心血管疾患の進行メカニズムに対して予防的に働くポリフェノールを同定することを目的としてヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVECs）を用いた検討を行った。フラボノイドであるApigenin、Chrysin、Luteolinは、6時間のインドキシル硫酸刺激により発現の亢進したAhR標的遺伝子であるAhRRおよびCYP1A1のmRNA発現を抑制した。また、細胞接着分子であるVCAM-1およびICAM-1, ケモカインであるMCP-1のmRNA発現についても有意に抑制し、単球の血管内皮細胞への接着を抑制した。また、フラボノイドは3時間のインドキシル硫酸刺激において炎症性サイトカインであるIL-1βおよびIL-6、炎症反応の誘導に関与するCOX2の発現を抑制した。 さらに、これらの発現に関与する上流因子に対する影響を検討したところ、フラボノイドはインドキシル硫酸により亢進したAhRの核移行およびSTAT3のリン酸化を抑制した。以上の結果より、フラボノイドはAhRおよび STAT3の活性化を阻害することでインドキシル硫酸による血管内皮障害を改善する可能性が示された。