Elucidation of the principles of hematopoietic stem cells in aging and overcoming aging-related diseases

阐明造血干细胞衰老原理及克服衰老相关疾病

• 批准号: 22K16298
• 负责人: 小出 周平
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16298/
• 关键词: 加齢; 老化; 造血幹細胞; シングルセル解析; 造血器腫瘍; 分子シャペロン; 炎症

本研究は造血幹細胞の加齢を統合的に理解することで、造血器腫瘍発症リスク低減を目指した介入法の創出を目的とするものである。本年度は研究計画に基づき、申請者らが同定した新規老化マーカーであるCluのレポーターマウスを用いた造血幹細胞加齢機序の解析を行った。Clu遺伝子領域にGFP配列を挿入したマウスを用いて、造血幹細胞におけるClu陽性割合を経時的に解析を行った。その結果、造血幹細胞分画におけるClu陽性率は2－6ヶ月齢までは1-2割程度であるのに対して、7-12ヶ月齢の間で指数関数的に増加し、18ヶ月齢では9割以上になることが明らかとなった。続いて、18ヶ月齢の老齢マウスから回収したClu陽性とClu陰性造血幹細胞を用いて、移植実験から造血幹細胞活性を評価したところ、Clu陽性細胞は幹細胞活性が示さない機能不全型であることが明らかとなった。さらにClu陰性細胞は老齢マウスにおいても一定の造血幹細胞活性を示すことが明らかとなった。次に、老齢マウスから回収したClu陽性とClu陰性の造血幹細胞を用いて、RNA-sequence解析とATAC-sequence解析から、トランスクリプトームと転写因子の解析を行った。その結果、老齢マウスにおけるClu陰性造血幹細胞は若齢造血幹細胞と類似性が高く幹細胞活性が高いことが明らかとなった。また、Clu陽性造血幹細胞はClu陰性造血幹細胞と比較して、炎症状態の活性化とミトコンドリア機能不全を示唆しており、このような状態異常が骨髄再構築の機能不全を導いていること考えられる。

This study aims to understand the role of hematopoietic stem cells in the development and reduction of hematopoietic tumors. This year's research plan is based on the analysis of the hematopoietic stem cell processing process. Clu gene domain GFP alignment into the use of hematopoietic stem cells in the analysis of Clu positive cleavage Results: Hematopoietic stem cell analysis showed that the positive rate of Clu increased from 2 to 6 months, from 1 to 2 months, from 7 to 1-2 months, and from 9 to 18 months. In the 18th century, the number of C1u positive and C1u negative hematopoietic stem cells was increased, and the activity of hematopoietic stem cells was evaluated after transplantation. The activity of C1u positive cells was decreased. Clu-negative cells are not immune to certain hematopoietic stem cell activities. Secondly, we will use Clu positive and Clu negative hematopoietic stem cells, RNA-sequence analysis and ATAC-sequence analysis, and analysis of transcription factors. The results show that there is a high level of stem cell activity in hematopoietic stem cells. In contrast to Clu negative hematopoietic stem cells, Clu positive hematopoietic stem cells are activated in inflammatory state, indicating functional insufficiency, abnormal state, and functional insufficiency of bone remodeling.

项目成果

Genetic deletion and pharmacologic inhibition of E3 ubiquitin ligase HOIP impairs the propagation of myeloid leukemia

• DOI: 10.1038/s41375-022-01750-7
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: Leukemia
• 影响因子: 11.4
• 作者: Koji Jimbo;Ayuna Hattori;S. Koide;Takahiro Ito;Katsuhiro Sasaki;K. Iwai;Y. Nannya;A. Iwama;A. Tojo;T. Konuma

Single-cell analysis reveals that Clusterin-positive hematopoietic stem cells with impaired stemness expand with aging

单细胞分析揭示干性受损的簇蛋白阳性造血干细胞随着衰老而扩张

• 发表时间: 2022
• 作者: Shuhei Koide;Motohiko Oshima;Akira Nishiyama;Koichi Murakami;Zhiqian Zheng;Naoki Itokawa;Nakajima Yaeko;Nozomi Yusa;Kazuaki Yokoyama;Arinobu Tojo;Tomohiko Tamura;Atsushi Iwama
• 通讯作者: Atsushi Iwama

Dysfunctional Clusterin-Positive Hematopoietic Stem Cells Expand with Aging

功能失调的聚集蛋白阳性造血干细胞随着衰老而增殖

• 发表时间: 2022
• 作者: Shuhei Koide;Motohiko Oshima;Akira Nishiyama;Koichi Murakami;Naoki Itokawa;Yaeko Nakajima-Takagi;Zhiqian Zheng;Nozomi Yusa;Kazuaki Yokoyama;Arinobu Tojo;Tomohiko Tamura;Atsushi Iwama
• 通讯作者: Atsushi Iwama