ＨＭＧＡ１による造血幹細胞制御の分子基盤解析

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組織幹細胞は、個体発生や成体組織恒常性を維持するために自己複製能と多分化能を持ち、様々なストレスによって生じる組織の障害を修復する不可欠な細胞である。炎症ストレス、DNAダメージやテロメア短縮といった複製ストレスが高齢者にみられる造血不全や白血病発症を促進するとされる。しかし、血液細胞がストレスを受けた後、造血幹細胞がどのように自己複製と分化を決定し、造血を修復するのかは未だ明白ではない。本研究では、申請者の見出したHMGA1 (High-mobility group AT-hook 1)による幹細胞の自己複製制御を手掛かりに、クロマチン構造・転写因子制御による幹細胞制御機構の解明を目指す。これまでに、本研究で新たに作成したHmga1 KOマウスの表現型解析を行った。Hmga1 KO骨髄細胞を用いた非競合的骨髄移植では、血球数に変化はなかった。一方、競合的骨髄移植したHmga1 KO幹細胞のキメリズムが有意に低下し、それは連続移植実験によってさらに顕著になった。従って、Hmga1は造血幹細胞の自己複製に不可欠であることが示された。また、Hmga1 KOマウスの造血幹細胞と前駆細胞を用いてRNA-Seqを実施したところ、幹細胞分画に特異的な発現異常を認めた。GSEA解析では、Hmga1は細胞周期関連遺伝子を抑制し、Nf-kb標的遺伝子を活性化することがわかった。Hmga1の制御機構を理解するために、野生型造血幹細胞を用いて内在性Hmga1のChIP-Seqを実施した。加えて、クロマチン制御領域を同定するために、Hmga1 KOマウスの幹細胞と前駆細胞を用いたATAC-Seqを実施した。現在、これまでに実施した次世代シーケンスの統合的なデータ解析を行なっている。