ＨＭＧＡ１による造血幹細胞制御の分子基盤解析

HMGA1调控造血干细胞的分子基础分析

• 批准号: 22K16304
• 负责人: 白 潔
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16304/
• 关键词: Hmga1; 造血幹細胞; エピゲノム; 白血病; MDS

組織幹細胞は、個体発生や成体組織恒常性を維持するために自己複製能と多分化能を持ち、様々なストレスによって生じる組織の障害を修復する不可欠な細胞である。炎症ストレス、DNAダメージやテロメア短縮といった複製ストレスが高齢者にみられる造血不全や白血病発症を促進するとされる。しかし、血液細胞がストレスを受けた後、造血幹細胞がどのように自己複製と分化を決定し、造血を修復するのかは未だ明白ではない。本研究では、申請者の見出したHMGA1 (High-mobility group AT-hook 1)による幹細胞の自己複製制御を手掛かりに、クロマチン構造・転写因子制御による幹細胞制御機構の解明を目指す。これまでに、本研究で新たに作成したHmga1 KOマウスの表現型解析を行った。Hmga1 KO骨髄細胞を用いた非競合的骨髄移植では、血球数に変化はなかった。一方、競合的骨髄移植したHmga1 KO幹細胞のキメリズムが有意に低下し、それは連続移植実験によってさらに顕著になった。従って、Hmga1は造血幹細胞の自己複製に不可欠であることが示された。また、Hmga1 KOマウスの造血幹細胞と前駆細胞を用いてRNA-Seqを実施したところ、幹細胞分画に特異的な発現異常を認めた。GSEA解析では、Hmga1は細胞周期関連遺伝子を抑制し、Nf-kb標的遺伝子を活性化することがわかった。Hmga1の制御機構を理解するために、野生型造血幹細胞を用いて内在性Hmga1のChIP-Seqを実施した。加えて、クロマチン制御領域を同定するために、Hmga1 KOマウスの幹細胞と前駆細胞を用いたATAC-Seqを実施した。現在、これまでに実施した次世代シーケンスの統合的なデータ解析を行なっている。

Stem cells born は, individual 発 や adult tissue constancy を maintain す る た め に can replicate と much differentiation can を hold ち, others 々 な ス ト レ ス に よ っ て raw じ る organization の handicap of を repair す る cells do not owe な で あ る. Inflammation ス ト レ ス, DNA ダ メ ー ジ や テ ロ メ ア shortening と い っ た copy ス ト レ ス が high 齢 に み ら れ る blood insufficiency 発 や leukemia disease を promote す る と さ れ る. し か し, blood cell が ス ト レ ス を by け た, hematopoietic stem cells after が ど の よ う に their copy を decided し と differentiation, hematopoietic を repair す る の か は だ not understand で は な い. Out this study で は, applicants の し た HMGA1 (High mobility group AT - hook 1) に よ る stem cell の his suppression を hands hang か り に, ク ロ マ チ ン, construction planning, write factor suppression に よ る stem cell system royal institution の interpret を refers す. Youdaoplaceholder6 れまでに, in this study, で newly たに is written as <s:1> たHmga1 KO ウス ウス <s:1> phenotype analysis を line った. Hmga1 KO bone marrow cells を were transplanted with non-competing bone marrow from た た で, and the blood cell count に changed な な った った. Concurrence of one party, bone marrow transplant し た Hmga1 KO stem cells の キ メ リ ズ ム が intentionally に し, そ れ は even be 続 transplantation 験 に よ っ て さ ら に 顕 the に な っ た. Youdaoplaceholder0, Hmga1 <s:1> hematopoietic stem cells <s:1> self-replication に must not be lacking in である とが とが indication された. ま た, Hmga1 KO マ ウ ス の hematopoietic stem cells before と 駆 を with い て RNA - Seq を be applied し た と こ ろ, stem cells draw に specific な 発 abnormal を now recognize め た. GSEA parsing で は, Hmga1 は cell cycle masato even heritage 伝 を inhibit し, Nf - traces of KB mark 伝 son を activeness す る こ と が わ か っ た. The control institution of Hmga1 を understands するために, wild-type hematopoietic stem cells を apply <s:1> て intrinsic Hmga1 ChIP-Seqを and た. Add え て, ク ロ マ チ ン を suppression field with constant す る た め に, Hmga1 KO マ ウ ス の stem cells before と 駆 を with い た ATAC - Seq を be applied し た. Now, こ れ ま で に be applied し た nextgen シ ー ケ ン ス の integrative な デ ー タ parsing line を な っ て い る.