ABL-IRE1α経路に着目した多発性骨髄腫のUPR制御機構解明と新規治療薬開発

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難治性造血器腫瘍である多発性骨髄腫は, 過剰に産生されるM蛋白により, 腫瘍細胞では小胞体ストレス応答(UPR)が恒常的に活性化している. URPは細胞の生存・恒常性維持に重要であるが, 過剰な小胞体ストレス下ではUPRは細胞死を誘導することが知られている. UPRにおいて, 中心的役割を担うIRE1αの活性化にABLが関与しており, 申請者はABL-IRE1α経路に着目した. 本研究課題の目的は, ABLがIRE1α経路, UPRに及ぼす影響を明らかにし, 骨髄腫におけるABL-IRE1α経路の新規治療標的としての可能性について検討することである.ABL-IRE1α経路の意義を明らかにするため, ヒト骨髄腫細胞株と患者由来骨髄腫細胞に対する, ABL阻害剤の生物学的効果を検討した. 本研究課題では, ABLの構造変化を誘導するアロステリックABL阻害剤であるGNF-2とasciminibを主に使用し, それぞれヒト骨髄腫細胞株, 患者由来骨髄腫細胞に対してIRE1αを通じたUPR活性化と細胞死を明らかにした. また, 免疫細胞化学染色によりasciminibは細胞質に存在するc-Ablを小胞体へと局在変化させることを明らかにし, RNAシーケンスによりasciminibが誘導するUPRはIRE1α経路だけでなく広範な経路を含むことが明らかになった. さらにasciminibはアポトーシス誘導因子であるCHOPの発現を誘導することを示し, IRE1α阻害剤を併用するとCHOPの誘導が増強され, 抗骨髄腫効果が増強されることが明らかになった. 本研究課題の結果より, アロステリックABL阻害剤であるGNF-2やasciminibが, UPRの過剰な活性化という観点から多発性骨髄腫の新規治療薬になり得る可能性を示している.