ABL-IRE1α経路に着目した多発性骨髄腫のUPR制御機構解明と新規治療薬開発

阐明多发性骨髓瘤的UPR控制机制并开发聚焦ABL-IRE1α通路的新治疗药物

• 批准号: 22K16308
• 负责人: 山下 友佑
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16308/
• 关键词: 多発性骨髄腫; 小胞体ストレス; UPR; IRE1α; ABL

難治性造血器腫瘍である多発性骨髄腫は, 過剰に産生されるM蛋白により, 腫瘍細胞では小胞体ストレス応答(UPR)が恒常的に活性化している. URPは細胞の生存・恒常性維持に重要であるが, 過剰な小胞体ストレス下ではUPRは細胞死を誘導することが知られている. UPRにおいて, 中心的役割を担うIRE1αの活性化にABLが関与しており, 申請者はABL-IRE1α経路に着目した. 本研究課題の目的は, ABLがIRE1α経路, UPRに及ぼす影響を明らかにし, 骨髄腫におけるABL-IRE1α経路の新規治療標的としての可能性について検討することである.ABL-IRE1α経路の意義を明らかにするため, ヒト骨髄腫細胞株と患者由来骨髄腫細胞に対する, ABL阻害剤の生物学的効果を検討した. 本研究課題では, ABLの構造変化を誘導するアロステリックABL阻害剤であるGNF-2とasciminibを主に使用し, それぞれヒト骨髄腫細胞株, 患者由来骨髄腫細胞に対してIRE1αを通じたUPR活性化と細胞死を明らかにした. また, 免疫細胞化学染色によりasciminibは細胞質に存在するc-Ablを小胞体へと局在変化させることを明らかにし, RNAシーケンスによりasciminibが誘導するUPRはIRE1α経路だけでなく広範な経路を含むことが明らかになった. さらにasciminibはアポトーシス誘導因子であるCHOPの発現を誘導することを示し, IRE1α阻害剤を併用するとCHOPの誘導が増強され, 抗骨髄腫効果が増強されることが明らかになった. 本研究課題の結果より, アロステリックABL阻害剤であるGNF-2やasciminibが, UPRの過剰な活性化という観点から多発性骨髄腫の新規治療薬になり得る可能性を示している.

Refractory hematopoiesis is swollen sores で あ る 発 more bone marrow swollen は, a turning に produce さ れ る M protein に よ り, swollen sores cells で は small cell body ス ト レ ス 応 answer (UPR) が constant に activeness し て い る. URP の は cell survival, constancy to maintain important で に あ る が, A turning な small cell body ス ト レ ス under で は UPR は induced cell death を す る こ と が know ら れ て い る. UPR に お い て, cutting center service を bear う IRE1 alpha の activeness に ABL が masato and し て お り, applicants は ABL - IRE1 alpha 経 road に mesh し た. The purpose of this research topic の は, ABL が IRE1 alpha 経 road, UPR に and ぼ す influence を Ming ら か に し, bone marrow and swollen に お け る ABL - IRE1 alpha 経 road の new rules therapeutic target と し て の possibility に つ い て beg す 検 る こ と で あ る. ABL - を IRE1 alpha 経 road の Ming ら か に す る た め, The ヒト bone marrow tumor cell line と the effect of bone marrow tumor cells に against する, ABL inhibitor <s:1> biology を検 on た た. This research topic で は, ABL の structure - the を induced す る ア ロ ス テ リ ッ ク ABL resistance against tonic で あ る GNF - 2 と asciminib を main use し に, そ れ ぞ れ ヒ ト bone marrow swollen cell lines, origin in patients with bone marrow and swollen cells に し seaborne て IRE1 alpha を tong じ た UPR activeness と cell death を Ming ら か に し た. ま た, Immunocytochemistry staining に よ り asciminib は cytoplasm に exist す る c - Abl を small cell body へ と bureau in - さ せ る こ と を Ming ら か に し, RNA シ ー ケ ン ス に よ り asciminib が induced す る UPR は IRE1 alpha 経 road だ け で な く hiroo van な 経 road を containing む こ と が Ming ら か に な っ た. さ ら に asciminib は ア ポ ト ー シ ス factor で あ る CHOP の 発 now を induced す る こ と を し, IRE1 alpha resistance against tonic を and す る と CHOP の induced が raised strong さ れ, strong resistance to bone marrow swollen unseen fruit が raised さ れ る こ と が Ming ら か に な っ た. Results this research topic の よ り, ア ロ ス テ リ ッ ク ABL resistance against tonic で あ る GNF - 2 や asciminib が, UPR の through turning な activeness と い う 観 point か ら 発 more bone marrow swollen の new rules treatment 薬 に な り risk る を shown し て い る.

项目成果

Allosteric ABL inhibitors induce apoptosis in myeloma cells through ABL-mediated IRE1α signaling

变构 ABL 抑制剂通过 ABL 介导的 IRE1α 信号诱导骨髓瘤细胞凋亡

• 发表时间: 2022
• 作者: Hideki Kosako;Yusuke Yamashita;Shuhei Morita;Takashi Sonoki;Shinobu Tamura.
• 通讯作者: Shinobu Tamura.

ABL inhibitor GNF-2 exerts anti-myeloma effects by controlling IRE1α/XBP1 axis

ABL抑制剂GNF-2通过控制IRE1α/XBP1轴发挥抗骨髓瘤作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Yusuke Yamashita;Hideki Kosako;Shuhei Morita;Takashi Sonoki;Shinobu Tamura.
• 通讯作者: Shinobu Tamura.