Development of CAR-T cell therapy combined with molecular-targeted drugs to avoid immune exhaustion

点击翻译按钮获取中文摘要

遺伝子改変キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）療法は、血液疾患に対して高い有効性が示されたが、固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法は未だ実用には至っていない。固形腫瘍に対するCAR-T細胞の効果が不十分である理由として、CAR-T細胞の過剰活性化や腫瘍微小環境から受ける免疫抑制機構によるCAR-T細胞の免疫疲弊による機能不全が原因と考えられており、これらを克服する工夫が必要である。本研究では、我々が見出した、分子標的薬によるRaf/MEK経路の調節とCAR-T細胞療法の相乗的な抗腫瘍効果を発展させ臨床応用するために、CAR-T細胞療法における分子標的薬併用時の投与方法の最適化や他の分子標的薬との併用効果について検討し、より持続的な抗腫瘍効果の高い、複合的CAR-T細胞療法の開発を行うことを目的としている。現在、小児難治性がんの１つである神経芽腫の細胞株を用いて研究を進めている。神経芽腫の腫瘍特異的変異からRaf/MEK経路やその上流の経路に着目し、候補となる分子標的薬をいくつか同定した。また、ある候補薬は、MEK阻害薬であるトラメチニブとは異なり、in vitro ではCAR-T細胞の活性化を抑制することなく相乗的に抗腫瘍効果が見られることを見出した。また、神経芽腫細胞株の腫瘍特異的変異の違いによって免疫疲弊マーカーとされるPD-L１の発現に差がみられたことから、神経芽腫細胞株における免疫抑制性因子の発現機構についての解析を行っている。