Development of CAR-T cell therapy combined with molecular-targeted drugs to avoid immune exhaustion

开发CAR-T细胞疗法联合分子靶向药物避免免疫衰竭

• 批准号: 22K16328
• 负责人: 富田 晃正
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16328/
• 关键词: CAR-T細胞; 分子標的薬; 併用療法; 腫瘍微小環境; 小児がん; 神経芽腫; 固形腫瘍; 免疫疲弊

遺伝子改変キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）療法は、血液疾患に対して高い有効性が示されたが、固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法は未だ実用には至っていない。固形腫瘍に対するCAR-T細胞の効果が不十分である理由として、CAR-T細胞の過剰活性化や腫瘍微小環境から受ける免疫抑制機構によるCAR-T細胞の免疫疲弊による機能不全が原因と考えられており、これらを克服する工夫が必要である。本研究では、我々が見出した、分子標的薬によるRaf/MEK経路の調節とCAR-T細胞療法の相乗的な抗腫瘍効果を発展させ臨床応用するために、CAR-T細胞療法における分子標的薬併用時の投与方法の最適化や他の分子標的薬との併用効果について検討し、より持続的な抗腫瘍効果の高い、複合的CAR-T細胞療法の開発を行うことを目的としている。現在、小児難治性がんの１つである神経芽腫の細胞株を用いて研究を進めている。神経芽腫の腫瘍特異的変異からRaf/MEK経路やその上流の経路に着目し、候補となる分子標的薬をいくつか同定した。また、ある候補薬は、MEK阻害薬であるトラメチニブとは異なり、in vitro ではCAR-T細胞の活性化を抑制することなく相乗的に抗腫瘍効果が見られることを見出した。また、神経芽腫細胞株の腫瘍特異的変異の違いによって免疫疲弊マーカーとされるPD-L１の発現に差がみられたことから、神経芽腫細胞株における免疫抑制性因子の発現機構についての解析を行っている。

循环修饰的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法已被证明对血液学疾病非常有效，但实体瘤的CAR-T细胞疗法尚不实际。人们认为，CAR-T细胞对固体瘤作用不足的原因被认为是由于CAR-T细胞过度激活和由于免疫抑制机制引起的免疫衰竭而引起的功能障碍，这些机制受到了肿瘤微环境的影响，因此需要努力努力克服这些因素。在这项研究中，我们发现我们已经开发并应用了CAR-T细胞疗法的协同抗肿瘤作用，并且与分子靶向药物结合使用时，对给药方法进行了优化，以及其他分子靶向药物的作用，旨在开发一种复杂的CAR-T细胞疗法，具有更持续的抗抑制剂效应。目前，我们正在使用针对神经细胞瘤的细胞系进行研究，神经细胞瘤是儿科难治性癌症之一。我们确定了几种候选分子靶药物，重点是RAF/MEK途径及其在神经母细胞瘤中肿瘤特异性突变的上游途径。此外，与MEK抑制剂Trametinib不同，我们发现某些候选药物在体外具有协同的抗肿瘤作用，而不会抑制CAR-T细胞激活。此外，神经母细胞瘤细胞系中肿瘤特异性突变的差异显示出PD-L1的表达差异，Pd-L1被认为是免疫疲劳标记物，因此正在分析神经母细胞瘤细胞系中免疫抑制因子表达的机制。