Development of CAR-T cell therapy combined with molecular-targeted drugs to avoid immune exhaustion

开发CAR-T细胞疗法联合分子靶向药物避免免疫衰竭

• 批准号: 22K16328
• 负责人: 富田 晃正
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16328/
• 关键词: CAR-T細胞; 分子標的薬; 併用療法; 腫瘍微小環境; 小児がん; 神経芽腫; 固形腫瘍; 免疫疲弊

遺伝子改変キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）療法は、血液疾患に対して高い有効性が示されたが、固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法は未だ実用には至っていない。固形腫瘍に対するCAR-T細胞の効果が不十分である理由として、CAR-T細胞の過剰活性化や腫瘍微小環境から受ける免疫抑制機構によるCAR-T細胞の免疫疲弊による機能不全が原因と考えられており、これらを克服する工夫が必要である。本研究では、我々が見出した、分子標的薬によるRaf/MEK経路の調節とCAR-T細胞療法の相乗的な抗腫瘍効果を発展させ臨床応用するために、CAR-T細胞療法における分子標的薬併用時の投与方法の最適化や他の分子標的薬との併用効果について検討し、より持続的な抗腫瘍効果の高い、複合的CAR-T細胞療法の開発を行うことを目的としている。現在、小児難治性がんの１つである神経芽腫の細胞株を用いて研究を進めている。神経芽腫の腫瘍特異的変異からRaf/MEK経路やその上流の経路に着目し、候補となる分子標的薬をいくつか同定した。また、ある候補薬は、MEK阻害薬であるトラメチニブとは異なり、in vitro ではCAR-T細胞の活性化を抑制することなく相乗的に抗腫瘍効果が見られることを見出した。また、神経芽腫細胞株の腫瘍特異的変異の違いによって免疫疲弊マーカーとされるPD-L１の発現に差がみられたことから、神経芽腫細胞株における免疫抑制性因子の発現機構についての解析を行っている。

Antigen receptor T cell (CAR-T cell) therapy is highly effective for blood disorders and for solid tumors. The reason why CAR-T cells are not very effective in treating tumor is that CAR-T cells are over-activated and immune suppression mechanism is affected by tumor microenvironment. The reason why CAR-T cells are not fully functional is that it is necessary to overcome the problem. This study aims to discover the regulation of the Raf/MEK pathway and the development of anti-tumor effects associated with CAR-T cell therapy for clinical use, to optimize the administration of molecular target combinations and the development of complex CAR-T cell therapy for persistent anti-tumor effects. Now, small children are refractory to treatment, and the use of cell lines for neuroblastoma is progressing. Raf/MEK pathway and upstream pathway are different from each other. The results of this study were as follows: In addition, there are serious differences in the discovery of PD-L1 due to tumor-specific changes in neuroblastoma cell lines, and we have analyzed the mechanisms for the discovery of immunosuppressive factors in neuroblastoma cell lines.