BHLHE40およびPHD3による膵β細胞低酸素応答メカニズムの解明

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私は膵β細胞における低酸素誘導因子として、転写抑制因子BHLHE40と水酸化酵素PHD3を新たに見出した。そこで本研究では、BHLHE40およびPHD3のβ細胞低酸素応答における役割とその分子メカニズムを解明することを目的としている。これまでの予備的検討から、BHLHE40はインスリン分泌に必須な転写因子であるMafaの転写を抑制していることが判明していた。その分子メカニズムの解明を進めてきた結果、BHLHE40は転写因子PDX-1がMafaエンハンサー領域に結合し転写を活性化することを阻害していることが判明した。さらにBHLHE40によるMAFA発現抑制によって、インスリン開口放出に関与する遺伝子群の発現が抑制されていることが判明した。またこれまでの検討から、BHLHE40はミトコンドリアの生合成や酸化的リン酸化に重要なPGC-1αの発現を抑制していることが判明していた。この結果と対応して、BHLHE40が低酸素下においてミトコンドリア量、ミトコンドリア膜電位、ミトコンドリアタンパク量、細胞内ATP量の減少に関与していることを新たに解明した。以上の結果から、BHLHE40が低酸素下においてインスリン分泌を抑制している分子メカニズムにはMAFAの発現抑制を介した開口分泌阻害とPGC1-αの発現抑制を介したミトコンドリアにおけるATP産生阻害が関与していることが明らかになった。