細胞内代謝がもたらすエピゲノムによるベージュ脂肪細胞の分化・熱産生制御機構

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申請者は、ベージュ脂肪細胞の分化誘導や熱産生遺伝子発現活性化に重要な役割を果たすと報告されているPRDM16複合体が、転写活性化に重要な役割を果たすとされるエピゲノム　ヒストンアセチル化に関わっていると考え、LC-MS/MSを用いた網羅的プロテオーム解析を実施した。その結果、新規構成因子としてアセチルCoA産生酵素を同定した。そこで、その新規因子が熱産生遺伝子発現活性化や、ベージュ脂肪細胞の分化誘導に与える影響をin vitro、in vivoの両面から検証している。in vitroでの影響について、新規同定因子が核内のアセチルCoAとヒストンアセチル化に与える影響を検証した。ベージュ脂肪細胞から核を単離し、アセチルCoA産生に必要な基質を投与すると、野生型では基質の投与によって増強するヒストンのアセチル化が、新規同定因子ノックダウン群では低下していた。in vivoでの影響について、脂肪組織特異的に新規同定因子ノックアウトマウスを作製する目的で、Adipoq-CreERT2マウスと新規同定因子floxマウスとを交配し、タモキシフェンを投与することでノックアウト可能となるモデルマウスを作製した。ノックアウトマウスでは対照群と比較し、急激な寒冷曝露に対する耐性が低下していた。また、ノックアウトマウスでは褐色脂肪組織において熱産生遺伝子群の発現が有意に低下していた。また、ヒトでの影響を検証する目的で、高度肥満症患者を対象に実施している腹腔鏡下スリーブ状胃切除術実施時に皮下脂肪組織サンプルを採取し、目下集積中である。