肝インスリン抵抗性におけるRho family GTPase 2の病的意義の解明

阐明Rho家族GTPase 2在肝胰岛素抵抗中的病理意义

• 批准号: 22K16434
• 负责人: 鴫山 文華
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kanazawa Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16434/
• 关键词: 肝インスリン感受性; 脂肪肝; 耐糖能異常; 2型糖尿病

本研究では、RND2遺伝子をマウスにおいて発現抑制することで、①肝臓のインスリン感受性、糖・脂質代謝に変化を認めるか、それらが全身にどの程度の影響を及ぼすのかを評価する。さらには、②肝臓の大きさや形態がどのように変わるのか、生化学的手法と病理学的な手法を組み合わせて、脂肪蓄積量、実質部分、間質部分に分けて評価し、実質の変化が肝細胞の数かサイズ、いずれの変化によるものなのかを検討する。2022年度はRND2KOマウスを用いて糖代謝ならびに肝臓の中性脂肪蓄積量の評価を行った。通常食で飼育した13週齢の雄性RND2KOマウスおよび野生型(WT)マウスを用いた腹腔内糖負荷試験の結果、RND2KOはWTと比較して血糖値の60分値(RND2KO vs WT, n=17 vs 15, P＜0.05)ならびにArea Under the Curve(AUC)が有意に低値であった。肝臓重量はRND2KOで大きく、肝臓内中性脂肪含有量に有意差を認めなかった。dbdbマウスに対しsiRNAを用いて肝臓特異的にRND2の発現を抑制した群(RND2 siRNA, n=9)とNegative siRNAを投与した群(Negative siRNA, n=10)で腹腔内糖負荷試験を実施した結果、siRNA投与から7日後に実施した腹腔内糖負荷試験では2群間で血糖値ならびにAUCに明らかな差は認めず、肝臓重量に関しても有意差はなかった。今回我々が新たに作成したRND2KOマウスの検討の結果からRNDKOマウスではWTと比較して糖代謝が改善していることが明らかとなった。一方で、肝脂肪の有意な減少は認めず、siRNAを用いた急性の肝臓特異的なRND2の発現抑制でも糖代謝ならびに肝重量に有意差は認めず、長期的な全身でのRND2の抑制が脂質代謝を介さずに糖代謝に好影響を及ぼす可能性が示唆された。

In this study, we evaluated the effects of RND2 gene expression on the development and inhibition of glucose and lipid metabolism in the liver. In addition, liver tissue morphology, biochemical and pathological methods, fat accumulation, substance and interstitial components, qualitative changes, liver cell count, and liver cell transformation are discussed. In 2022, RND2KO was used to evaluate glucose metabolism and neutral fat accumulation in liver. According to the results of intraperitoneal glucose loading tests conducted on male RND2KO and wild type (WT) after 13 weeks of normal feeding, the 60-point value of RND2KO WT and WT blood glucose values (RND2KO vs WT, n=17 vs 15, P<0.05) is also intentionally low in Area Under the Curve(AUC). The liver weight is RND2KO, and the neutral fat content in the liver is intentionally different. dbdb siRNAs were used to inhibit the expression of RND2 in liver-specific groups (RND2 siRNA, n=9) and Negative siRNAs (Negative siRNA, n=10). The results showed that the intraperitoneal glucose load test was performed 7 days after siRNA administration. The blood glucose value and AUC between the two groups were significantly different. This time, we made a new RND2KO and compared it to the sugar metabolism. One side, intentional reduction of liver fat, siRNA use, acute liver-specific inhibition of RND2 production, intentional difference in liver weight, and long-term systemic inhibition of RND2 lipid metabolism, mediated effects on glucose metabolism, and the possibility of this was demonstrated.

项目成果

日本人非アルコール性脂肪肝における 肝インスリン感受性規定因子の探索

寻找日本非酒精性脂肪肝的肝脏胰岛素敏感性决定因素

• 发表时间: 2022
• 作者: Matoba Keiichiro;Takeda Yusuke;Nagai Yosuke;Sekiguchi Kensuke;Ukichi Rikako;Takahashi Hiroshi;Aizawa Daisuke;Ikegami Masahiro;Tachibana Toshiaki;Kawanami Daiji;Kanazawa Yasushi;Yokota Tamotsu;Utsunomiya Kazunori;Nishimura Rimei;的場 圭一郎;的場 圭一郎;Tetsuya Kimura;木村哲也;Hiroyasu Nishimaki;Yoshie Kobayashi;冨山 貴央;鴫山文華
• 通讯作者: 鴫山文華