膵癌における三次リンパ様構造(TLS)の役割解明と治療への応用

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本研究の目的は、マウス膵癌同種同所移植モデルを用いて継時的なTLSの評価を行うことで、腫瘍局所の免疫状態の変化を解明し効率的にTLSを誘導する手法を同定することである。これまでの研究において、マウスに腫瘍関連TLSを発生させるモデルはまだ確立されていない。現在、膵癌研究では、KrasやP53の遺伝子変異を導入したGenetically engineered mouse model（GEMM）が盛んに用いられている。　そこでKrasLSL-G12D/+; Trp53LSL-R172H/+; Pdx1-Cre（KPC）マウス由来の膵癌細胞株を用いて、免疫が正常なマウスの膵臓に同種同所移植を行うことで、腫瘍関連TLSが観察されるか検討するモデルを考案した。　さらに膵癌に対する化学療法前後でのTLSの継時的変化を観察し、化学療法介入に伴う免疫機構の変化を評価する。また、免疫賦活作用のある薬剤で介入を行いTLSの積極的な誘導を試みることとしている。最終的には、移植した腫瘍を再度切除し、ホストの免疫機構の変化を検証する方針である。本年度はKPCマウス由来膵癌細胞株を入手し培養を開始した。また、保管してある過去のヒト膵癌検体を用いてTLSの評価を行なった。切除境界膵癌に対しGnP（ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル）もしくはFOLFIRINOX療法後に手術を行なった症例において、組織学的効果がGrade 4（完全奏功）であった症例を4例認め、これらの病理組織で腫瘍辺縁においてTLSが目立って観察されるという結果を得ることができた。