糖・アミノ酸代謝シフトによる膵がん代謝制御機構の解明

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本研究の目的は、セリン代謝を軸とした代謝リモデリングを行うことにより膵癌がよりその悪性度を高めているという仮説の下、環境に適応する膵癌代謝異常をターゲットにした新たな治療法を開発することである。膵癌の5年生存率は未だ10%未満であり、あらゆる消化器癌の中でも最も予後不良である。通常膵癌は間質に富む腫瘍で、乏血性であるため、栄養や酸素の供給が十分ではないにも関わらず、浸潤・転移能が高く、臨床的にも術後再発リスクが高い。つまり過酷な腫瘍微小環境の中でも膵癌細胞は生存し、増殖すると言える。そのため、膵癌細胞は特有の代謝リモデリング機構を有していることが予想され、そのことが、膵癌が予後不良である一因と考えられる。申請者らは、非必須アミノ酸の一種であるセリンに特に着目した。セリンはがん細胞でグルタミンに次いで多く消費されるアミノ酸であることが報告されており、外的セリンを枯渇させるだけで抗腫瘍効果が得られるがん種が存在する一方で、膵癌は外的セリンの枯渇だけでは抗膵癌細胞は非必須アミノ酸の一種であるセリンの生合成を亢進することでその増殖能を加速させる可能性を見出し、セリン欠乏状態に陥った膵癌細胞が、その生合成酵素であるPHGDHの発現を誘導するメカニズムの一つを明らかにした。本研究ではマウスモデルを用いた生体レベルでの検証で、セリン欠乏状態における膵癌組織の中でのPHGDHの発現や腫瘍の増殖能に着目した実験を主に施行した。また膵癌患者の組織や血液サンプルを用いて、血中セリン濃度が腫瘍での生合成の亢進を反映している可能性を示唆し、今後バイオマーカーや予後予測因子としても有用である可能性について検証を行った。