膵癌に於ける細胞接着因子クローディン7の分子生物学的役割と革新的治療の開発

细胞粘附因子claudin-7在胰腺癌中的分子生物学作用及创新疗法的开发

• 批准号: 22K16546
• 负责人: 奥井 紀光
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16546/
• 关键词: クローディン７; 膵癌; 肝転移; 上皮間葉系転換; Claudin7

膵癌は腹部に発生する固形悪性腫瘍のうち最も悪性度が高い。局所進行膵癌の生存期間中央値は1年以下、遠隔転移を認める症例では3－6ヶ月と燦々たる状況である。FOLFIRINOX療法や分子標的薬剤を始めとする新規化学療法により生存期間の延長が得られているが治療効果はいまだ限定的で、膵癌に対する新たな治療標的分子の特定は急務である。肝転移を含む遠隔転移は膵癌の予後を規定する最大の因子である。化学療法施行中においても多臓器転移の出現や転移巣の急速増大などの急性増悪をしばしば経験する。血行性転移は原発巣における細胞相互の接着が解離→細胞外基質を分解する浸潤→血管内への接着・侵入→標的臓器への生着と増殖といった多段階のステップを経ると考えられており、中でも細胞間接着は転移機構の制御のキーとなる。近年、細胞間結合タンパクの一種であるクローディン（Claudin: CLDN）が種々の癌の増殖シグナル、転移機構に関与する可能性が示されているが、膵癌における機能は未解明である。膵癌の主たる再発形式である肝転移は、膵癌患者の治療成績を左右し、転移機構や抑制法の解明は社会からの高い要求がある。細胞接着因子であるCLDNが、転移の前段階である上皮間葉系転換（EMT）に関連している可能性は高い。先行研究では高悪性度の膵癌細胞株においてCLDN7の高発現を確認しており、臨床上の膵癌急性増悪にCLDNが関わっている可能性がある。本研究は、特にCLDN7がもつ膵癌転移、増悪シグナルに対するメカニズムを明らかにし、難治癌の代表格である膵癌に対して新たな治療標的分子の解明を行うことを目標とする。具体的には、膵癌の進展においてCLDN7の細胞悪性度に関わる分子生物学的役割を、EMT、細胞増殖シグナル、細胞周期の側面から明らかにする。また動物モデルを用いて、CLDNノックダウン膵癌細胞株の増殖抑制、化学療法抵抗性改善を検討する。

Cancer develops in the abdomen, and solid tumors develop in the abdomen. The survival period of cancer in the hospital is less than 1 year, and the distance between them is 3-6 months. FOLFIRINOX therapy and molecular target drugs are the first to be used in chemotherapy, and the first to be used in chemotherapy, and the second to be used in chemotherapy, and the third to be used in chemotherapy. Liver metastasis includes distant metastasis, which is the largest factor determining the prognosis of liver cancer. The occurrence, rapid increase, and acute increase of multiple organ shifts during chemotherapy administration Hematogenous migration: cell interaction dissociation, extracellular matrix decomposition, infiltration, intravascular migration, target organ proliferation, multistage migration, and control of cellular migration mechanisms. In recent years, the possibility of a new type of cell-to-cell binding mechanism (Claudin: CLDN), which is related to the proliferation and migration mechanism of cancer, has not been clarified. The main form of recurrence of cancer is liver metastasis, the treatment performance of cancer patients is around, the mechanism of metastasis, the solution of inhibition, and the high requirements of society. Cell adhesion factors are highly correlated with epithelial mesenchymal transition (EMT). Previous studies have confirmed the high expression of CLDN7 in highly virulent cancer cell lines, and the possibility of CLDN in acute cancer growth in clinical settings has been established. This study aims to clarify the molecular structure of CLDN7, especially for cancer metastasis and growth, and to clarify the molecular structure of refractory cancer. Specifically, the progression of cancer is related to the molecular biology of CLDN7 cell cycle, EMT, cell proliferation, and cell cycle. Study on inhibition of proliferation of cancer cell lines and improvement of chemotherapy resistance in animals