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Development of a new immunotherapy after hepatectomy using anti-inflammatory cytokines

使用抗炎细胞因子开发肝切除术后新的免疫疗法

基本信息

批准号：
22K16535
负责人：
今岡祐輝
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16535/
关键词：
肝臓内免疫炎症性サイトカイン NK細胞肝切除肝内免疫肝細胞癌 IL-33

项目摘要

本研究の目的は「炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を低下させるメカニズムを解析する」ことである。肝臓内NK細胞は強力な抗腫瘍活性を持つが、門脈圧亢進に伴いその活性は低下し腫瘍再発の一因となっている。我々は門脈圧亢進が肝臓内NK細胞活性低下していることを見出した。この新知見をもとに、炎症性サイトカインIL-33制御が、門脈圧亢進状態の腫瘍再発を抑制しうる新規治療法となる可能性があり、臨床応用を展開するための研究基盤を確立することを将来の目的とする。門脈圧亢進症マウスモデルやヒト検体を用いて、炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を減弱させるメカニズムを解析し、肝内在性NK細胞へ与える影響を明らかにする。抗IL-33の腹腔内投与により門脈圧亢進症モデルのマウスでは、肝臓内NK細胞上のTRAIL発現低下を緩和した。また、肝内転移マウスモデル(Hepa1-6細胞脾臓内投与＋門脈右枝結紮モデル)を用いて、抗IL-33抗体を腹腔内投与の有無による腫瘍占拠率を評価したところ、抗IL-33抗体は肝臓内腫瘍占拠率の低下を認めた。今後、マウス肝灌流液より肝内在性NK細胞を採取し、TRAIL陽性NK細胞とTRAIL陰性NK細胞に分離し、mRNAを抽出し、マイクロアレイ解析を行う予定である。また、ヒト検体を用いたIL-33のNK細胞への効果を検証する予定である。抗IL-33抗体や抗炎症性サイトカインIL-37を用いることで、門脈圧亢進症が併存する肝癌患者や肝癌肝切除後患者、門脈塞栓術後患者を対象とした炎症性サイトカイン制御による免疫維持療法の新規開発に繋がると考えている。

The aim of this study was to analyze the expression of IL-33 and TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) in NK cells. NK cells in the liver have a strong anti-tumor activity, and the portal hypertension is accompanied by a decrease in their activity, which is a cause of tumor recurrence. The increase of portal hypertension caused the decrease of NK cell activity in liver. New knowledge of inflammatory disease, IL-33 control, portal hypertension and tumor recurrence inhibition, the possibility of new therapeutic methods, clinical use, development of research base, and future goals Hypertensive portal hypertension, inflammation, IL-33, TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL), a potent antitumoral activity, reduces NK cell production, and the effects of liver intrinsic NK cell activation and apoptosis are discussed. Anti-IL-33 intraperitoneal administration alleviates the decrease in TRAIL expression on NK cells in the liver In addition, the liver metastasis rate of Hepa1-6 cells treated with anti-IL-33 antibody was evaluated by intraperitoneal administration and the presence or absence of anti-IL-33 antibody. In the future, liver perfusion fluid, TRAIL positive NK cells, TRAIL negative NK cells, mRNA extraction, and analysis will be determined. The effect of IL-33 on NK cells in the presence of IL-33 was investigated. Anti-IL-33 antibody and anti-inflammatory IL-37 antibody are used in patients with liver cancer, liver cancer after hepatectomy and portal thrombosis.