Development of a new immunotherapy after hepatectomy using anti-inflammatory cytokines

使用抗炎细胞因子开发肝切除术后新的免疫疗法

基本信息

批准号：
22K16535
负责人：
今岡祐輝
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16535/
关键词：
肝臓内免疫炎症性サイトカイン NK細胞肝切除肝内免疫肝細胞癌 IL-33

项目摘要

本研究の目的は「炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を低下させるメカニズムを解析する」ことである。肝臓内NK細胞は強力な抗腫瘍活性を持つが、門脈圧亢進に伴いその活性は低下し腫瘍再発の一因となっている。我々は門脈圧亢進が肝臓内NK細胞活性低下していることを見出した。この新知見をもとに、炎症性サイトカインIL-33制御が、門脈圧亢進状態の腫瘍再発を抑制しうる新規治療法となる可能性があり、臨床応用を展開するための研究基盤を確立することを将来の目的とする。門脈圧亢進症マウスモデルやヒト検体を用いて、炎症サイトカインIL-33が、抗腫瘍活性の強いTRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)発現NK細胞を減弱させるメカニズムを解析し、肝内在性NK細胞へ与える影響を明らかにする。抗IL-33の腹腔内投与により門脈圧亢進症モデルのマウスでは、肝臓内NK細胞上のTRAIL発現低下を緩和した。また、肝内転移マウスモデル(Hepa1-6細胞脾臓内投与＋門脈右枝結紮モデル)を用いて、抗IL-33抗体を腹腔内投与の有無による腫瘍占拠率を評価したところ、抗IL-33抗体は肝臓内腫瘍占拠率の低下を認めた。今後、マウス肝灌流液より肝内在性NK細胞を採取し、TRAIL陽性NK細胞とTRAIL陰性NK細胞に分離し、mRNAを抽出し、マイクロアレイ解析を行う予定である。また、ヒト検体を用いたIL-33のNK細胞への効果を検証する予定である。抗IL-33抗体や抗炎症性サイトカインIL-37を用いることで、門脈圧亢進症が併存する肝癌患者や肝癌肝切除後患者、門脈塞栓術後患者を対象とした炎症性サイトカイン制御による免疫維持療法の新規開発に繋がると考えている。

这项研究的目的是“分析炎性细胞因子IL-33的机制，可减少具有强抗肿瘤活性的NK细胞表达TRAIN（与TNF相关的凋亡诱导的配体）”。肝内NK细胞具有较强的抗肿瘤活性，但其活性随门静脉高血压而降低，这有助于肿瘤复发。我们发现门户高血压会降低肝内NK细胞活性。基于这一新发现，炎性细胞因子IL-33的控制可能成为一种新型治疗方法，可以抑制门户高血压中的肿瘤复发，未来的目的是为开发临床应用建立研究基础。使用门户高血压和人类标本的小鼠模型，我们分析了衰减具有强抗肿瘤活性的NK细胞的机制，并阐明了炎性细胞因子IL-33对血管内NK细胞的影响。腹膜内抗IL-33的施用可缓解门户高血压模型中小鼠肝内NK细胞的跟踪表达的降低。此外，当使用肝内转移的小鼠模型（HEPA1-6细胞内胞内给药 +右门静脉连接模型）评估肿瘤占用率时，抗IL-33抗体显示肿瘤占用率降低。将来，将从小鼠肝脏灌注液中收集固有的肝脏NK细胞，将其分离为径向阳性的NK细胞和Trail-trail-NK细胞，提取的mRNA，并将进行微阵列分析。此外，我们计划使用人类标本来验证IL-33对NK细胞的影响。我们认为，使用抗IL-33抗体和抗炎细胞因子IL-37将导致在门口高血压的肝癌共存，肝切除术后肝切除术后肝切除术后患者和门肠植入后患者的肝癌共存的患者中，使用炎症细胞因子对照进行新的免疫维持疗法。