酸化DAGを起点とした間質性肺炎の分子機構解明と新たな病勢推定マーカーの開発応用

氧化DAG源性间质性肺炎分子机制的阐明及新型疾病状态评估标志物的开发与应用

基本信息

  • 批准号：
    22K16578
  • 负责人：
    松崎 智彦
  • 金额：
    $ 2.91万
  • 依托单位：
    Tokai University
  • 依托单位国家：
    日本
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
  • 财政年份：
    2022
  • 资助国家：
    日本
  • 起止时间：
    2022-04-01 至 2026-03-31
  • 项目状态：
    未结题

项目摘要

【目的】肺線維化の発症には酸化ストレスが関与することが判ってきている。我々は酸化型DAGがPKCシグナルの過剰活性化を惹起し、肝臓の線維化を引き起こすことを明らかにしている。肺の線維化においても同様に酸化ストレスの負荷により産生される酸化型DAGが重要な役割を果たしていると考えられる。本研究では、ブレオマイシン（BLM）誘導性肺線維症モデル動物を用いて、酸化型DAGの肺線維化に及ぼす作用を解析した。また、酸化型DAGの還元消去活性を有する薬剤であるEbselenによる肺線維化抑制作用を検討した。【方法】肺線維化モデルは8週齢のC57BL/6Jマウスを用い、BLM（4mg/kg）を肺内へ誤嚥させた。Ebselenは、BLM投与前1週間から採材までの期間、週5回経口投与（1回当たり0.16mg/kg）した。BLM投与2週間後、肺を採取し、組織学的、生化学的な解析を行った。【結果】BLM投与により過酸化脂質および酸化型DAGの増加し、また、コラーゲン線維が蓄積した。BLM投与によりPKCδのリン酸化が亢進していること、更にEbselen投与によりリン酸化が有意に抑制されていることが判明した。線維化のマーカー分子であるαSMA、collagen1及び線維化の重要なエフェクターであるTGF-βのmRNAの発現がBLM投与により増加し、Ebselen投与により有意に抑制された。【結論】以上のことからBLMの投与によって肺組織中で脂質過酸化反応が惹起されることにより酸化型DAGが産生され、その結果、PKCδの過剰活性化を介して肺の線維化が誘発されているものと考えられた。また、EbselenはBLM投与によって産生された酸化型DAGを還元消去することにより、肺の線維化を抑制していると推察された。
【 Objective 】 The pathogenesis of pulmonary fibrosis is related to に <s:1> acidification ストレスが and する <s:1> とが to determine って て て る る る る る る る る る る る る. Type I 々 は acidification DAG が PKC シ グ ナ ル の before turning activeness を provoked し, liver perforatien の line d を led き up こ す こ と を Ming ら か に し て い る. Lung の line dimensions に お い て も with others に acidification ス ト レ ス の load に よ り produce さ れ る acidification important な "を cut fruit DAG が た し て い る と exam え ら れ る. This study で は, ブ レ オ マ イ シ ン (BLM) induced pulmonary line d disease モ デ を ル animals with い て, acidification DAG の lung line d に and ぼ す role を parsing し た. Youdaoplaceholder0, the reducing activity of acidified DAG を has the inhibitory effect of する drug であるEbselenによる on pulmonary line dimensionalization を検 against た. 【 method 】 lung line dimensions モ デ ル は 8 weeks 齢 の C57BL / 6 j マ ウ ス を い, BLM (4 mg/kg) を lungs へ aspiration さ せ た. Ebselen, BLM administration and the period of まで ら material collection in the previous week, oral administration five times a week and (one time when た ら 0.16mg/kg) た た. Two weeks after BLM administration, the lung を underwent a な, histological, and biochemical な analysis of を lines った. 【 Result 】 When BLM was administered to によ によ acidified lipid および acidified DAG, it <s:1> increased <s:1>, また, コラ <s:1> ゲ ゲ <s:1> linear dimension が accumulated and led to た. BLM cast with に よ り PKC delta の リ ン acidification が hyperthyroidism し て い る こ と, more に Ebselen cast with に よ り リ ン acidification が intentionally に inhibit さ れ て い る こ と が.at し た. Line dimensions の マ ー カ ー molecular で あ る alpha SMA, collagen1 and び line d の important な エ フ ェ ク タ ー で あ る TGF - beta の mRNA の 発 が BLM cast and に よ り raised with し, Ebselen shots, and に よ り intentionally に inhibit さ れ た. 【 conclusion 】 the above の こ と か ら cast with BLM の に よ っ て で lipids in the lung tissue acidification anti 応 が provoked さ れ る こ と に よ り acidification model DAG が produce さ れ, そ の results, PKC the delta の turning activeness を interface し て lung の line dimensions が 発 lure さ れ て い る も の と exam え ら れ た. Cast with に ま た, Ebselen は BLM よ っ て produce さ れ た acidification model DAG を is yuan to す る こ と に よ り, lung の line d を inhibit し て い る と push examine さ れ た.

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
ブレオマイシン誘導性肺線維症に対する エブセレンの保護効果 ‐酸化型ジアセルグリセロールによる 肺線維化の分子機構の解析
依布硒啉对博来霉素所致肺纤维化的保护作用——氧化二酰甘油致肺纤维化的分子机制分析
  • DOI：
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
    Yagasaki Hidehiko;Takekoshi Susumu;Kitatani Kanae;Kato Chikara;Yamasaki Hiroyuki;Shioyama Kie;Tsuboi Takaaki;Matsuzaki Tomohiko;Inagaki Yutaka;Masuda Ryota;Iwazaki Masayuki;Tomohiko MATSUZAKI;松﨑　智彦
  • 通讯作者：
    松﨑　智彦
Analysis of the molecular mechanism of lung fibrosis mediated by oxidized diacylglycerol (PKC-MAPK cascade）
氧化二酰甘油介导肺纤维化的分子机制分析（PKC-MAPK级联）
  • DOI：
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
    Yagasaki Hidehiko;Takekoshi Susumu;Kitatani Kanae;Kato Chikara;Yamasaki Hiroyuki;Shioyama Kie;Tsuboi Takaaki;Matsuzaki Tomohiko;Inagaki Yutaka;Masuda Ryota;Iwazaki Masayuki;Tomohiko MATSUZAKI
  • 通讯作者：
    Tomohiko MATSUZAKI
Protective effect of ebselen on bleomycin-induced lung fibrosis: analysis of the molecular mechanism of lung fibrosis mediated by oxidized diacylglycerol
  • DOI：
    10.1080/10715762.2022.2092477
  • 发表时间：
    2022-12-22
  • 期刊：
    FREE RADICAL RESEARCH
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Yagasaki，Hidehiko;Takekoshi，Susumu;Iwazaki，Masayuki
  • 通讯作者：
    Iwazaki，Masayuki
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