酸化DAGを起点とした間質性肺炎の分子機構解明と新たな病勢推定マーカーの開発応用

氧化DAG源性间质性肺炎分子机制的阐明及新型疾病状态评估标志物的开发与应用

• 批准号: 22K16578
• 负责人: 松崎 智彦
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16578/
• 关键词: 肺線維症; 酸化型ジアシルグリセロール; プロテインキナーゼC; 酸化DAG; 酸化ストレス; 間質性肺炎

【目的】肺線維化の発症には酸化ストレスが関与することが判ってきている。我々は酸化型DAGがPKCシグナルの過剰活性化を惹起し、肝臓の線維化を引き起こすことを明らかにしている。肺の線維化においても同様に酸化ストレスの負荷により産生される酸化型DAGが重要な役割を果たしていると考えられる。本研究では、ブレオマイシン（BLM）誘導性肺線維症モデル動物を用いて、酸化型DAGの肺線維化に及ぼす作用を解析した。また、酸化型DAGの還元消去活性を有する薬剤であるEbselenによる肺線維化抑制作用を検討した。【方法】肺線維化モデルは8週齢のC57BL/6Jマウスを用い、BLM（4mg/kg）を肺内へ誤嚥させた。Ebselenは、BLM投与前1週間から採材までの期間、週5回経口投与（1回当たり0.16mg/kg）した。BLM投与2週間後、肺を採取し、組織学的、生化学的な解析を行った。【結果】BLM投与により過酸化脂質および酸化型DAGの増加し、また、コラーゲン線維が蓄積した。BLM投与によりPKCδのリン酸化が亢進していること、更にEbselen投与によりリン酸化が有意に抑制されていることが判明した。線維化のマーカー分子であるαSMA、collagen1及び線維化の重要なエフェクターであるTGF-βのmRNAの発現がBLM投与により増加し、Ebselen投与により有意に抑制された。【結論】以上のことからBLMの投与によって肺組織中で脂質過酸化反応が惹起されることにより酸化型DAGが産生され、その結果、PKCδの過剰活性化を介して肺の線維化が誘発されているものと考えられた。また、EbselenはBLM投与によって産生された酸化型DAGを還元消去することにより、肺の線維化を抑制していると推察された。

[Objective] The development of lung maintenance is related to acidification. The activation of PKC in the acidified DAG and the linear maintenance of the liver were investigated. The linear maintenance of the lung is the same as that of the acidified DAG. In this study, we analyzed the effects of BLM on lung maintenance in animals and on lung maintenance by acidified DAG. To investigate the inhibitory effect of Ebselen on lung maintenance, the reductive activity of acidified DAG was investigated. [Methods] Lung maintenance was performed at 8 weeks after C57BL/6J administration, and BLM (4mg/kg) was administered intrapulmonally. Ebselen and BLM were administered during the first week of harvesting and on the fifth day of the week (0.16mg/kg). After 2 weeks of BLM administration, lung samples, histological and biochemical analyses were performed. [Results] BLM administration increased the accumulation of hyperacidified lipids and acidified DAG. BLM and PKC delta acidification were found to be hyperactive, and Ebselen and PKC delta acidification were found to be deliberately inhibited. The expression of TGF-β mRNA in linear molecules such as αSMA, collagen1 and α SMA is increased by BLM and intentionally suppressed by Ebselen. [Conclusion] The above results indicate that the lipid peroxidation induced by BLM in lung tissue is mediated by the hyperactivation of PKCδ. Ebselen's contribution to the production of acidified DAG was investigated.

项目成果

ブレオマイシン誘導性肺線維症に対する エブセレンの保護効果 ‐酸化型ジアセルグリセロールによる 肺線維化の分子機構の解析

依布硒啉对博来霉素所致肺纤维化的保护作用——氧化二酰甘油致肺纤维化的分子机制分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Yagasaki Hidehiko;Takekoshi Susumu;Kitatani Kanae;Kato Chikara;Yamasaki Hiroyuki;Shioyama Kie;Tsuboi Takaaki;Matsuzaki Tomohiko;Inagaki Yutaka;Masuda Ryota;Iwazaki Masayuki;Tomohiko MATSUZAKI;松﨑 智彦
• 通讯作者: 松﨑 智彦

Analysis of the molecular mechanism of lung fibrosis mediated by oxidized diacylglycerol (PKC-MAPK cascade）

氧化二酰甘油介导肺纤维化的分子机制分析（PKC-MAPK级联）

• 发表时间: 2022
• 作者: Yagasaki Hidehiko;Takekoshi Susumu;Kitatani Kanae;Kato Chikara;Yamasaki Hiroyuki;Shioyama Kie;Tsuboi Takaaki;Matsuzaki Tomohiko;Inagaki Yutaka;Masuda Ryota;Iwazaki Masayuki;Tomohiko MATSUZAKI
• 通讯作者: Tomohiko MATSUZAKI

Protective effect of ebselen on bleomycin-induced lung fibrosis: analysis of the molecular mechanism of lung fibrosis mediated by oxidized diacylglycerol

• DOI: 10.1080/10715762.2022.2092477
• 发表时间: 2022-12-22
• 期刊: FREE RADICAL RESEARCH
• 影响因子: 3.3
• 作者: Yagasaki，Hidehiko;Takekoshi，Susumu;Iwazaki，Masayuki
• 通讯作者: Iwazaki，Masayuki