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発達期麻酔薬曝露による神経幹細胞のクロマチンポテンシャル制御機構の解明

阐明发育麻醉暴露控制神经干细胞染色质电位的机制

基本信息

批准号：
22K16603
负责人：
土井浩義
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

神経幹細胞は、ヒトを含めた哺乳類の海馬領域に生涯にわたって存在し、持続的にニューロンを産生することで、海馬依存的な認知機能の維持に貢献している。これまでに、幼若期の麻酔薬ミダゾラム(MDZ)への曝露により、神経幹細胞の長期的な休止状態を誘導し、海馬ニューロン新生を抑制することで、成体期以降の認知機能の低下を引き起こすことを明らかにした。また、次世代シークエンスを用いた網羅的遺伝子発現解析により、MDZ曝露による神経幹細胞の長期的な休止には、Notch2,RESTなど静止状態関連遺伝子の発現が関与することが分かったが、その遺伝子発現制御メカニズムは不明であった。そこで、本研究では、遺伝子発現制御機構の一つとして知られているクロマチン構造、特にクロマチンの開閉状態を全ゲノムで網羅的に解析した。【方法】海馬神経幹細胞特異的に緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するNestin-EGFPマウスを使用し、生後7日目(P7)にMDZを1日1回、計3日間腹腔内に連続投与した。【結果】対照(Ctrl)マウスと比較して、MDZ曝露マウス(MDZマウス)ではP10に9,648個の新規オープン領域が同定され、8wにおいても4168領域(43%)が持続的にオープンであり、クロマチンのアクセス性が増加していた。また、静止状態関連遺伝子近傍のオープン領域を比較したところ、8wのMDZマウスではCtrlに比べてアクセス性が増加しており、遺伝子発現量の増加と一致する結果になった。【考察】幼若期のMDZ曝露は神経幹細胞におけるクロマチン構造変化を介して、静止誘導関連遺伝子の発現に関与する可能性が示唆された。また、MDZ誘導性の認知機能障害が自発的運動により改善することを見出しており、この回復にクロマチン構造変化が関与しているかを現在解析中である。

Neural stem cells contribute to the maintenance of hippocampus dependent cognitive functions in mammals, including the hippocampus. This is due to the exposure of young adults to morphine (MDZ), the induction of long-term resting states of neural stem cells, the inhibition of hippocampal regeneration, and the onset of decreased cognitive function in adulthood. In addition, the use of next-generation sci-tech to analyze the discovery of netted genes, the long-term inactivity of neural stem cells due to MDZ exposure, Notch2,REST, and the discovery of stationary-state-related genes are related to this, and the control system for the discovery of genes is unclear. In this study, we analyzed the structure and open/close status of the control mechanism of the genetic evolution. [Methods] Hippocampus neurostem cell-specific green fluorescent protein (GFP) was produced by intraperitoneal injection of Nestin-EGFP at 7 days after birth (P7) and MDZ at 1 day and 3 days after birth. [Results] Compared with the control group, MDZ exposure group (MDZ exposure group) showed that 9,648 new domains were stable in P10 and 4168 domains (43%) were persistent in P10. Compared with the static state, the MDZ mode of 8w increased the number of detected particles and the number of detected particles increased. [Investigation] MDZ exposure during infancy indicates the possibility of inducing structural changes and the development of quiescence-induced related genes in neural stem cells. MDZ-induced cognitive impairment is associated with spontaneous motor improvement and structural change.