Mechanisms of morphine-induced chronic postoperative pain due to priming

吗啡引发的慢性术后疼痛的机制

• 批准号: 22K16614
• 负责人: 堀井 靖彦
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16614/
• 关键词: 痛覚プライミング; EPAC; モルヒネ; 術後慢性痛; オピオイド

手術後の術後痛が3ヶ月以上持続する病態を術後慢性痛と呼ぶ。手術を受けた患者の10％近くにおいて、治療が必要な術後慢性痛が生じ、術後の生活の質に悪影響を及ぼし、莫大な経済コストが深刻な社会問題になっている。我々は医学的な介入を通じて術後慢性痛の軽減を目指している。しかし、術後慢性痛のメカニズムには不明な点が多く、かつ薬理学的な介入も不十分な状態にあり、まだまだ未解明のままである。また、そのメカニズムの解明とそれに伴う新たな治療法の確立が急務である。我々は、これまでラット足底切開モデルで一次知覚神経におけるExchange protein directly activated by cAMP(EPAC)1/EPAC2の発現増加が術後の痛覚プライミング発症（術後痛の慢性化の因子の可能性）に関与していることを報告している。また同様にモルヒネを長期投与した動物モデルにおいても一次知覚神経の痛覚プライミングを誘発するという現象を確認している。本研究では、モルヒネ長期投与に伴う一次知覚神経のEPAC1/EPAC2の発現増加が痛覚プライミングを誘発すると仮定し、術後痛が慢性化するメカニズムを検証した。ラットにモルヒネを7日間単回投与し、その後足底切開を加え、モルヒネ誘発性痛覚プライミングモデルを作成する。切開創周囲の知覚を支配する第4・第5腰髄後根神経節(DRG)を採取する。組織切片を作成し、免疫組織化学法によりEPAC1/EPAC2陽性ニューロンを可視化する。また、ウエスタンブロッティングによりEPAC1/EPAC2の発現量を定量する。その結果、ウエスタンブロッティングでEPAC2の発現の増加を認めた。本研究の成果をもとに、引き続きEPAC1/EPAC2を介した術後慢性痛の発症機序の全容を解明し、その標的薬が術後慢性痛の新たな治療薬となる可能性について提案する。

手术后术后疼痛持续超过三个月的疾病称为术后慢性疼痛。近10％的接受手术的患者患有慢性术后疼痛，需要治疗，这对术后生活质量产生了负面影响，并且巨大的经济成本已成为严重的社会问题。我们旨在通过医疗干预减少术后慢性疼痛。然而，关于慢性术后疼痛机制的许多未知数，药理学干预措施不足，因此该机制尚不清楚。此外，迫切需要澄清这种机制并建立随之而来的新疗法。我们先前已经报道说，在大鼠plantar切口模型中，cAMP 1/epac2直接激活的交换蛋白的表达增加参与术后疼痛启动（慢性术后疼痛的可能因素）。同样，我们已经证实，这种现象会在长时间施用吗啡的动物模型中诱导原发性感觉神经的疼痛启动。在这项研究中，我们假设长期服用吗啡后，ePAC1/EPAC2在主要感觉神经中的表达增加会诱导疼痛启动，并检查了术后疼痛变得慢性的机制。给大鼠单剂量的吗啡7天，然后进行足底切口，以创建吗啡诱导的疼痛启动模型。收集了控制切口周围感知的第四和第五腰背根神经节（DRG）。进行组织切片，并通过免疫组织化学可视化EPAC1/EPAC2阳性神经元。此外，通过蛋白质印迹来量化EPAC1/EPAC2的表达水平。结果，蛋白质印迹显示EPAC2的表达增加。根据这项研究的结果，我们将继续阐明通过EPAC1/EPAC2发展术后慢性疼痛的全部机制，并提出其靶向药物可以成为慢性术后疼痛的新治疗方法的可能性。