Mechanisms of morphine-induced chronic postoperative pain due to priming

吗啡引发的慢性术后疼痛的机制

• 批准号: 22K16614
• 负责人: 堀井 靖彦
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16614/
• 关键词: 痛覚プライミング; EPAC; モルヒネ; 術後慢性痛; オピオイド

手術後の術後痛が3ヶ月以上持続する病態を術後慢性痛と呼ぶ。手術を受けた患者の10％近くにおいて、治療が必要な術後慢性痛が生じ、術後の生活の質に悪影響を及ぼし、莫大な経済コストが深刻な社会問題になっている。我々は医学的な介入を通じて術後慢性痛の軽減を目指している。しかし、術後慢性痛のメカニズムには不明な点が多く、かつ薬理学的な介入も不十分な状態にあり、まだまだ未解明のままである。また、そのメカニズムの解明とそれに伴う新たな治療法の確立が急務である。我々は、これまでラット足底切開モデルで一次知覚神経におけるExchange protein directly activated by cAMP(EPAC)1/EPAC2の発現増加が術後の痛覚プライミング発症（術後痛の慢性化の因子の可能性）に関与していることを報告している。また同様にモルヒネを長期投与した動物モデルにおいても一次知覚神経の痛覚プライミングを誘発するという現象を確認している。本研究では、モルヒネ長期投与に伴う一次知覚神経のEPAC1/EPAC2の発現増加が痛覚プライミングを誘発すると仮定し、術後痛が慢性化するメカニズムを検証した。ラットにモルヒネを7日間単回投与し、その後足底切開を加え、モルヒネ誘発性痛覚プライミングモデルを作成する。切開創周囲の知覚を支配する第4・第5腰髄後根神経節(DRG)を採取する。組織切片を作成し、免疫組織化学法によりEPAC1/EPAC2陽性ニューロンを可視化する。また、ウエスタンブロッティングによりEPAC1/EPAC2の発現量を定量する。その結果、ウエスタンブロッティングでEPAC2の発現の増加を認めた。本研究の成果をもとに、引き続きEPAC1/EPAC2を介した術後慢性痛の発症機序の全容を解明し、その標的薬が術後慢性痛の新たな治療薬となる可能性について提案する。

Postoperative pain persists for more than 3 months after surgery. Surgery affects nearly 10% of patients, treatment is necessary, chronic pain occurs after surgery, quality of life after surgery is affected, and social problems are profound. We are looking forward to medical intervention to reduce chronic pain after surgery. Chronic pain after surgery is not clear, and the state of intervention is not clear. It is urgent to establish a new treatment method. We report that the occurrence of increased levels of Exchange protein directly activated by cAMP(EPAC)1/EPAC2 in the brain during a plantar incision is associated with the development of postoperative pain symptoms (the possibility of chronic factors in postoperative pain). The same thing happened to animals. This study demonstrated that long-term administration of the disease was associated with an increase in the occurrence of EPAC1/EPAC2 in the primary nervous system, an increase in pain induction, and an increase in postoperative pain chronicity. 7 days after the birth of a child, the child will return to the hospital, and the child will be treated as a child. The 4th and 5th lumbar dorsal root ganglion (DRG) were adopted in order to establish the knowledge and control of the disease. Tissue sections were prepared and immunohistochemistry was used to visualize EPAC1/EPAC2 positive cells. EAC1/EPAC2 emission is measured by the following parameters: As a result, the development of EPAC2 has been enhanced. The results of this study provide a comprehensive understanding of the mechanisms underlying chronic postoperative pain mediated by EPAC1/EPAC2, and a proposal for the possibility of new treatments for chronic postoperative pain.