中枢神経悪性胚細胞腫に対する標的治療に向けた、ゲノム構造異常・変異の解明

阐明基因组结构异常和突变，用于中枢神经系统恶性生殖细胞瘤的靶向治疗

基本信息

批准号：
22K16650
负责人：
高見浩数
金额：
$ 2.91万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

中枢神経胚細胞腫(CNSGCT)は小児・AYA世代に好発し、小児脳腫瘍の中では我が国において2番目に頻度の高い悪性脳腫瘍であるが、その発生機序は謎に包まれている。我々はCNSGCTの病態解明を進めるため世界最大の腫瘍コホートを構築し、これまでにcoding領域の遺伝子変異、メチル化解析、コピー数異常解析、腫瘍間質の免疫細胞の解析を発表してきた。この中でジャーミノーマでは半数以上の症例で遺伝子変異が見つかった一方で予後が悪い非ジャーミノーマ症例においては変異が乏しい(MAPK/PI3K経路で16%程度)ことが判明した。ジャーミノーマの特徴的な低メチル化、GCTのゲノム不安定性、免疫細胞の高いPD-L1発現率などは病態解明に大きく貢献し将来的には治療につながる可能性があるが、標的治療につながる特定のゲノム異常が同定できていない。悪性腫瘍において腫瘍横断的に遺伝子変異やゲノム構造異常を標的とした治療が拡大し、またそれを各症例で同定するためのオンコパネル検査が拡充する中で、CNSGCTは乗り遅れている。CNSGCTの病態の背景にあるゲノム異常を探索しきれていないからである。頭蓋内胚細胞腫ゲノム解析コンソーシアムに存在する豊富で貴重な凍結検体・臨床データベースを用い、世界に先駆けて治療ターゲットの探索・同定と、その先にある標的治療に運ぶことがこの研究の主眼であり使命である。これまでに合計27症例54検体(凍結標本・末梢血コントロール)を対象に、東京大学大学院新領域創生科学研究科生命システム観測分野（鈴木穣教授）の研究室にてOxford Nanopore Technologies社のロングリードシークエンサーPromethIONを用いてシークエンスを行った。現在解析中である。

中央神经细胞肿瘤（CNSGCT）通常在儿童和AYA产生中可见，并且是日本第二大最常见的恶性脑肿瘤，它们在小儿脑肿瘤中，但其发育的机制笼罩在神秘之中。为了进一步阐明CNSGCT的病理，我们已经构建了世界上最大的肿瘤队列，并以前在编码区域中介绍了遗传突变，甲基化分析，拷贝数异常分析以及肿瘤基质中免疫细胞的分析。其中，在超过一半的发芽瘤病例中发现了基因突变，但是在预后较差的非晶瘤病例中突变较差（使用MAPK/PI3K途径约为16％）。生殖瘤，GCT基因组不稳定性和免疫细胞的高PD-L1表达速率的特征性低甲基化可以极大地有助于阐明病理学并导致未来治疗，但是尚未鉴定出靶向治疗的特定基因组异常。随着针对恶性肿瘤的遗传突变和基因组结构异常的处理，跨肿瘤的治疗已经扩大，并且在每种情况下识别onco-panel测试都在扩展，因此遗漏了CNSGCT。这是因为我们无法完全探索CNSGCT病理背后的基因组异常。使用颅内生殖细胞按摩基因组分析联盟中发现的丰富而有价值的冷冻标本和临床数据库，这项研究的主要重点和任务是首先搜索和识别世界上的治疗靶标，并将其运送到超越目标治疗中。迄今为止，使用牛津Nanopore Technolies的长阅读测序序列，在东京新地区创建科学研究生学院的生命系统观察系（Suzuki Journal）的实验室中，总共对54个标本（冷冻标本和外周血控制）进行了测序。目前正在分析。