中枢神経原発悪性リンパ腫の患者由来モデルを用いた腫瘍微小環境と標的因子の探索

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中枢神経原発悪性リンパ腫（Primary central nervous system lymphoma, PCNSL）は、中枢神経系（脳・脊髄・網膜）に限局した悪性リンパ腫である。これまでの研究からNF-kB経路が腫瘍の発生、増殖に重要であることが報告されているが、その詳細な機序は未だ解明されていない。申請者らは、現在までに世界最多のPCNSL脳腫瘍モデルの樹立に成功しており、中枢神経内への浸潤を経時的に観察することに成功している（Tateishi, Miyake, et al. Cancer Res. 2020）。本研究は、これらのモデルを駆使して、PCNSLの発生機序について分子生物学的機序の解明を図るとともに、腫瘍形成制御につながる創薬化を目指すものである。当院でCNSLと診断した41例に対し、患者由来細胞株を樹立を行った。この中で31例に全エキソン解析を行った。結果、遺伝子解析において、NF-kB経路関連遺伝子であるMYD88変異は64%、CD79B変異は52%（うち81%がMYD88との共変異）に認められた。変異がない例では、NFKBIZ変異などNF-κB関連遺伝子異常を全例に認めた。しかし、NF-kB経過に対する抑制薬と遺伝子背景には関連が見いだせず、NF-kB経路は非常に複雑な制御がされていることが示唆された。これは遺伝子異常背景のみならず、腫瘍内微小環境や薬剤到達度の違いなどが関与している可能性があると考えている。マウスモデルによるNF-kB阻害薬の耐性機序解明、更には分子生物学的背景に基づく治療標的の同定など、現状の治療限界の克服を見据えた研究を現在進めている。