Development of a novel disease modifying anti-osteoarthritis drug

开发一种新型疾病缓解抗骨关节炎药物

• 批准号: 22K16761
• 负责人: 雨宮 正樹
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16761/
• 关键词: 変形性関節症; DMOAD; CNP; 膝蓋下脂肪体; 線維化; osteoarthritis; fibrosis; infra patellar fat pad; articular cartilage; drug

変形性関節症(OA)の最大の愁訴は慢性的な膝疼痛である。当教室では、モノヨード酢酸(MIA)の関節内注射により惹起したラット膝関節炎症モデルを用いて、関節炎症の消退期に生じる膝蓋下脂肪体(IFP)の線維化が、膝遷延痛の発症に深く関与することを報告した。さらに、IFPの線維化が生じる前にC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)を予防的に関節内投与することで、IFPの線維化に伴う遷延痛の発症並びに関節軟骨の退行変性を抑制できることを示した。これらの結果は、CNPがDMOADs(Disease Modifying OA Drugs)、すなわちOAの症状と病態を同時に改善する薬剤として創薬開発できる可能性を示している。これらの結果を踏まえて、本研究では以下の項目の検討を行っている。変形性関節症の治療の現場では、膝遷延痛並びに関節軟骨の退行変性に対して、薬剤を予防的に使用することには限度がある。そこで、本研究期間内では、CNPの治療的投与の効果の検証を行うことを第一の目的とした。モノヨード酢酸(MIA)の膝関節内注射によるラット膝関節炎症モデルにおいて、IFPの線維化が観察される8日以降にCNPを関節内注射した時の疼痛改善効果並びに関節軟骨の退行変性の重症度を検討したところ、線維化がある程度進行した場合においてもCNPの関節内注射は疼痛抑制効果を示すことが明らかとなった。一方で、組織学的解析の結果、治療的にCNPを用いた場合、関節軟骨の退行変性の抑制効果は観察されなかった。次にCNPの薬理効果の分子機序の解析を行う目的で、ラット膝滑膜由来間葉系幹細胞に対してCNPを作用させた場合の網羅的発現変動遺伝子の解析(total RNA sequencing解析)を行ったところ、IL6-STAT3シグナル経路に関わる標的遺伝子の発現をCNPが抑制することを明らかとした。

The biggest complaint of OA is chronic knee pain. When intra-articular injection of MIA in the classroom causes knee inflammation, it is reported that the linear dimension of the fat body under the knee (IFP) occurs during the regression period of arthritis, and the development of knee prolonged pain is deeply related to this. In addition, the linear maintenance of IFP is accompanied by delayed pain development and inhibition of articular cartilage degeneration. These results indicate the possibility of simultaneous improvement of symptoms and pathologies of OA, as well as the development of DMOADs(Disease Modifying OA Drugs). The results of this study are as follows: The treatment of arthrosis is limited in the field of knee pain and cartilage degeneration. During the study period, CNP therapy was used to investigate the effects of CNP therapy. Intra-articular injection of MIA and IFP was used to investigate the pain reduction effect of CNP and the severity of articular cartilage degeneration. A prescription, histological analysis results, treatment of CNP in the application of the situation, articular cartilage degeneration and inhibition of the results of observation Analysis of the molecular machinery of CNP's molecular effects in synovium derived from mesenchymal stem cells in response to CNP's effects in the field of total RNA sequencing analysis of CNP's molecular effects in synovium, IL-6-STAT3, CNP's inhibition of CNP's expression in target genes.