Development of a novel murine model and potential treatment by a DNA aptamer in Hunner-type interstitial cystitis and

新型小鼠模型的开发和 DNA 适体对亨纳型间质性膀胱炎的潜在治疗

• 批准号: 22K16788
• 负责人: 秋山 佳之
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16788/
• 关键词: ハンナ型間質性膀胱炎; モデル動物; IL17A; 実験的自己免疫性膀胱炎モデル; 核酸医薬; アプタマー

【本研究の目的】間質性膀胱炎（ハンナ型）（以下、HICと略称する）は著しい頻尿や尿意切迫に加え、強い下腹部・尿道痛を伴う原因不明の慢性疾患であり、泌尿器科領域では唯一の指定難病である。HICの炎症特性は未だ不明な点が多く治療薬開発に繋がる標的の特定には至っていない。申請者らは最新の研究において、HICとBCG膀胱炎（BCGの膀胱内注入により誘発される慢性膀胱炎で、頻尿・膀胱痛などの臨床症状を来すとともに、組織学的に膀胱上皮の剥離や著明なBリンパ球浸潤を認めるなど、臨床病理学的にHICと極めて類似した所見を呈することが知られている。）の網羅的遺伝子発現解析を行い、HICでは特異的にIFN-γやIL-17の発現が亢進していることを突き止めている。本研究ではまず上記自己免疫性膀胱炎モデルの再現性を高めて洗練化し、HIC動物モデルとしての確立を目指す。その後、申請者らが開発した核酸アプタマー医薬であるIFN-γアプタマーやIL-17アプタマーの膀胱内注入による薬効検証を行い、ヒトへの実用化へ向けた治療薬開発を最終的な目標とする。【2022年度実績】初年度はHICモデル動物の再現性について検証した。複数回の実験を繰り返し、このモデルがHIC様の膀胱組織炎症像や頻尿、膀胱痛などの症状を高い再現性をもって表現できることをを確認した。つぎに、標的分子の探索を行った。遺伝子発現解析により、本モデル動物ではIFN-γ、IL-17Aともに発現が亢進していることを確認できた。今後想定する治療は経尿道的膀胱内投与であるため、どちらを標的にしても比較的安全であると思われるが、より高い安全性を目指すため、標的分子をIL-17Aに絞り込むこととした。今後、IL-17A抗体を用いた治療実験を実施する予定である。

[这项研究的目的]间质性膀胱炎（汉娜型）（以下称为HIC）是一种慢性疾病，出现了未知原因，除了明显的频繁尿和泌尿率外，尿液和尿尿也严重下腹部和尿道疼痛，并且是泌尿外科领域唯一指定的可怕疾病。关于HIC的炎症特性仍然有许多未知数，尚未确定导致治疗剂的发展的靶标。在最新的研究中，申请人进行了HIC和BCG膀胱炎的全面基因表达分析（慢性膀胱炎是由BCG的静脉注射诱导的，这会引起临床症状，例如频繁的尿和膀胱疼痛，以及膀胱上皮的组织学上的组织学脱离，并确定B淋巴细胞的表达，并在组织学上脱离。 IL-17。在这项研究中，我们旨在提高上述自身免疫性膀胱炎模型的可重复性并完善它，并将其确定为HIC动物模型。之后，申请人将通过静脉注射IFN-γ适体和IL-17适体，申请人开发的核酸适体药物来验证药物的有效性，最终目标是开发用于人类实际用途的治疗剂。 [2022年的结果]在第一年，我们检查了HIC模型动物的可重复性。我们重复多次实验，以确认该模型能够表达诸如HIC样膀胱组织炎症，尿液频繁和膀胱疼痛等症状，具有高可重复性。接下来，搜索目标分子。基因表达分析证实，在动物模型中，IFN-γ和IL-17a的表达都得到了增强。预期的治疗是经尿道静脉内给药，因此可能要么目标相对安全，但是为了实现更高的安全性，我们决定将目标分子缩小到IL-17A。将来，我们计划使用IL-17A抗体进行治疗实验。