Nitazoxanideを中心とした多剤併用による膀胱癌の新たな治療戦略の確立

本研究は、既に実臨床で抗寄生虫剤として使用されているNitazoxanide (NTZ)に着目し、再発を繰り返す筋層非浸潤性膀胱癌や、これまでの多剤併用化学療法・免疫チェックポイント阻害薬に抵抗を示す転移性膀胱癌に対する新規抗癌治療戦略の確立を目的としている。ヒト膀胱癌細胞株 (T24, UMUC3) を用いてNTZによる細胞増殖抑制効果をWST-1 assayにて評価した。NTZによる膀胱癌細胞株への効果は、T24では増殖抑制がみられるものの、完全な殺細胞効果はなく、UMUC3では濃度依存的な殺細胞抑制効果を認め、IC50値が5.8 mMであった。そこで、UMUC3にNTZを添加し、Akt、4E-BP1、m-TOR、c-Myc、のタンパク発現量の変化をWestern Blottingにて検討した。NTZの作用によるUMUC3のタンパク発現量は、Aktでは変化がなく、リン酸化4E-BP1およびm-TORでは濃度依存性に低下した。c-Mycでは一度発現量が増えたのちNTZ高濃度で低下した。以上より、NTZは細胞株によって効果に差があるものの、UMUC3に対して著しい殺細胞効果を示した。UMUC3におけるタンパク発現解析から、4E-BP1のリン酸化ならびにm-TORが発現低下しており、NTZによりm-TORC1経路が阻害されたことが示唆された。

本研究は、既に実臨床で抗寄生虫剤として使用されているNitazoxanide (NTZ)に着目し、再発を繰り返す筋層非浸潤性膀胱癌や、これまでの多剤併用化学療法・免疫チェックポイント阻害薬に抵抗を示す転移性膀胱癌に対する新規抗癌治療戦略の確立を目的としている。ヒト膀胱癌細胞株 (T24, UMUC3) を用いてNTZによる細胞増殖抑制効果をWST-1 assayにて評価した。NTZによる膀胱癌細胞株への効果は、T24では増殖抑制がみられるものの、完全な殺細胞効果はなく、UMUC3では濃度依存的な殺細胞抑制効果を認め、IC50値が5.8 mMであった。そこで、UMUC3にNTZを添加し、Akt、4E-BP1、m-TOR、c-Myc、のタンパク発現量の変化をWestern Blottingにて検討した。NTZの作用によるUMUC3のタンパク発現量は、Aktでは変化がなく、リン酸化4E-BP1およびm-TORでは濃度依存性に低下した。c-Mycでは一度発現量が増えたのちNTZ高濃度で低下した。以上より、NTZは細胞株によって効果に差があるものの、UMUC3に対して著しい殺細胞効果を示した。UMUC3におけるタンパク発現解析から、4E-BP1のリン酸化ならびにm-TORが発現低下しており、NTZによりm-TORC1経路が阻害されたことが示唆された。