マウスモデルを用いたエピジェネティックス変異による前立腺癌発症機構の解明

使用小鼠模型阐明表观遗传突变引起的前列腺癌发展机制

• 批准号: 22K16824
• 负责人: 石川 圭祐
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16824/
• 关键词: 前立腺癌; エピジェネティックス変異; マウスモデル; エピジェネティックス; ヒストンメチル化・脱メチル化; UTX; UTY

DNAメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティックス制御は組織恒常性に重要であり、その変異は発癌に深く関与する。前立腺癌では、ヒストン修飾因子であるUTX(KDM6A)の変異が高率に認められる。UTXはX染色体由来であり、Y染色体にはその相補体であるUTYが存在するが、前立腺癌においてはUTX変異に加えてUTY欠失が報告されており、UTX/UTYの機能欠失が協調して発癌に関与している可能性が高い。ヒト前立腺癌細胞株であるC４－２とマウス前立腺細胞株であるRM－２に対して、それぞれsiRNAでUTX、UTYを機能低下させた。コントロールと比較し、UTX、UTY機能欠失細胞株では、それぞれ増殖能、遊走能、浸潤能の上昇がみられた。さらに、RM－２のマウス皮下移植を行ったところ、siRNAのコントロールとUTX、UTY機能欠失細胞株ではUTX、UTY機能欠失細胞株で有意に腫瘍増大傾向となった。申請者は、前立腺組織特異的Utx欠失および Uty欠失、p53 ヘテロのマウス(UtxΔ, UtyΔ, p53+/－ )に高脂肪食を4ヶ月投与することによりGleason score 3+3の前立腺癌モデルマウスの作成に成功している。Utx欠失またはp53変異による前立腺癌発癌メカニズムを検討するため、高脂肪食投与なしのUtxΔ, UtyΔ, p53+/+マウス、UtxΔ, UtyΔ, p53+/－マウス、Utx, UtyΔ, p53+/+マウス、Utx, UtyΔ, p53+/－マウスを生後4ヶ月で前立腺を採取し、トランスクリプトーム解析を行った。トランスクリプトーム解析で前立腺癌発症に関わると考えられるものの1つとして細胞増殖に関与するパスウェイの上昇がみられた。

DNA modification is important for tissue homeostasis, and is deeply involved in cancer development. A high rate of mutation of UTX(KDM6A) was detected in the former adenocarcinoma. UTX is related to the origin of X chromosome, Y chromosome is related to the complement of UTY, UTX is related to the absence of UTY, UTX is related to the absence of UTY, UTX/UTY is related to the occurrence of cancer, UTX/UTY is related to the absence of UTY, UTX/UTY is related to the occurrence of cancer. C4-2 and RM-2 are both functional in human breast cancer cell lines, while UTX and UTY are not. Compared with Kontorokari, UTX and UTY dysfunctional cell lines have increased proliferation, migration, and infiltration capabilities. Subcutaneous transplantation of RM-2 and siRNA into UTX and UTY deficient cell lines increased the tendency of intentional tumor growth. The applicant successfully completed the production of prostate cancer with Gleason score 3+3 and high fat diet with Utx deficiency and Uty deficiency and p53 deficiency (UtxΔ, UtyΔ, p53+/- ). Utx Δ, Uty Δ, p53 +/+ Δ, UtxΔ, UtyΔ, p53 +/-Δ, Utx, UtyΔ, p53+/+ Δ, Utx, Uty Δ, p53+/-Δ, Utx, Uty Δ, p53 +/+ Δ, Utx, UtyΔ, p53 +/-Δ, Utx, p53 +/+ Δ, Utx, UtyΔ, p53+/-Δ, Utx, Utx, UtyΔ, The analysis of early stage adenocarcinoma is related to cell proliferation.