活性型TrkBを用いた緑内障に対する遺伝子治療法の開発

使用激活的 TrkB 开发青光眼基因疗法

• 批准号: 22K16985
• 负责人: 西島 義道
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16985/
• 关键词: 緑内障; 遺伝子治療; TrkB; 神経軸索再生; 神経保護; 視神経再生

本研究では、網膜神経細胞(RGC)の保護・再生治療の開発に焦点を当て、脳由来神経栄養因子(BDNF)の受容体であるTrkBを利用した遺伝子治療を通じて、失明からの回復に挑戦している。研究代表者は、研究の過程で、リガンドであるBDNF非依存性に常時活性化が得られるTrkB分子を開発し、その分子を遺伝子治療に応用する方法を試みた。これまでの研究成果にて、独自に開発した活性化TrkB分子を用いた遺伝子治療がマウスのRGCの保護と軸索再生を大幅に促進することを示すことに成功した。遺伝子治療には、網膜神経節細胞に強い感染性を持つアデノ随伴ウィルス（AAV2）を用いた。具体的には、活性化TrkB分子を搭載したAAV2（AAV2-FiTrkB）をマウスの眼球に予め投与することで、視神経損傷後のRGC細胞死が抑制されることをまず確認した。さらに、処置後2週間で切断された軸索が再生し、視交叉に達する約4mm以上の距離まで再生繊維が到達することも見出した。ただし、本来の投射先である上丘およびその他の視覚中枢までの到達はまだ十分でないため、こちらに関しては今後の改善が求められるところである。一方で、軸索を脳内の上丘に投射する直前で切断した場合、再生軸索は適切に上丘に到達することが組織学的解析によって確認することができた。さらに、視機性眼球反応を用いた行動実験により、軸索切断処置によって失明状態になったマウスの視機能が部分的に回復する可能性を示すことに成功した。これらの成果は、国際科学雑誌であるMolecular Therapy誌（2023年3月）に掲載された。

This study focuses on the protection and regenerative treatment of omentum regenerative cells (RGC) and the origin of the regenerative factor ( BDNF) is a recipient of TrkB, which can be used to treat blindness and restore blindness. Research representative, research process, BDNF-independent constant activation The られるTrkB molecule をkai発し and the そのmolecule を缝子 are used to treat に応 using the する method をtrial みた. As a result of our research, we have independently developed the activated TrkB molecule and used it for treatment. The protection and axonal regeneration of がマウスのRGC is greatly promoted and the success of すことに is shown. It is used for the treatment of omentum ganglion cells and strong infectious diseases. It is accompanied by AAV2. Specifically, the activated TrkB molecule is equipped with AAV2 (AAV2-FiTrkB). The eyeball has been injected and the inhibition of RGC cell death after optic nerve damage has been confirmed.さらに、The axon is cut and regenerated within 2 weeks after treatment, and the optic chiasma is reached and regenerated at a distance of about 4 mm or more.ただし、Original projection first である Upper hill およびそのhis ocular center までのarrive はまだIt’s very important to improve the quality of the products in the future. On one side, the axon is projected into the superior colliculus and is cut straight in front of it. When the regenerated axon is cut into the superior colliculus, it reaches the superior colliculus and histological analysis is confirmed.さらに, Optic eye reaction をいたaction 実験により, Axonotomy treatment によって Blindness The status of the function depends on the function, and the possibility of recovery indicates the success of the function. The results of this research are published in the Journal of International Scientific Journal "Molecular Therapy" (March 2023).

项目成果

膜結合型Trk受容体による緑内障モデル動物における 視機能保護及び軸索再生効果

膜结合 Trk 受体对青光眼模型动物视觉功能的保护和轴突再生作用

• 发表时间: 2023
• 作者: Kiyota Naoki;Namekata Kazuhiko;Nishijima Euido;Guo Xiaoli;Kimura Atsuko;Harada Chikako;Nakazawa Toru;Harada Takayuki;西島義道
• 通讯作者: 西島義道

視覚病態プロジェクト ホームページ

视觉病理学项目主页

Vision protection and robust axon regeneration in glaucoma models by membrane-associated Trk receptors

• DOI: 10.1016/j.ymthe.2022.11.018
• 发表时间: 2023-03-01
• 期刊: MOLECULAR THERAPY
• 影响因子: 12.4
• 作者: Nishijima，Euido;Honda，Sari;Harada，Takayuki
• 通讯作者: Harada，Takayuki

Effects of constitutively active K-Ras on axon regeneration after optic nerve injury

• DOI: 10.1016/j.neulet.2023.137124
• 发表时间: 2023-02-14
• 期刊: NEUROSCIENCE LETTERS
• 影响因子: 2.5
• 作者: Kiyota，Naoki;Namekata，Kazuhiko;Harada，Takayuki
• 通讯作者: Harada，Takayuki