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活性型TrkBを用いたアデノ随伴ベクターによる視神経再生治療の開発

使用激活的 TrkB 腺相关载体开发视神经再生治疗

基本信息

批准号：
21K20979
负责人：
西島義道
金额：
$ 2万
依托单位：
Jikei University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-08-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、網膜神経細胞（RGC）の保護および再生治療の開発に挑戦した。具体的には、脳由来神経栄養因子（BDNF）の受容体であるTrkBを用いた遺伝子治療を通じて、失明からの回復を試みている。研究代表者は、BDNF非依存で常時活性化するTrkB分子を開発することに成功し、その分子を遺伝子治療に適用する方法を探求した。これまでの成果により、研究者が開発した活性化TrkB分子を利用した遺伝子治療が、マウスのRGCの保護と軸索再生を劇的に促進する可能性を示した。遺伝子治療においては、網膜神経節細胞への高い感染性を示すアデノ随伴ウィルス（AAV2）を使用した。活性化TrkB分子を組み込んだAAV2（AAV2-FiTrkB）をマウスの眼球に先行投与し、視神経損傷後のRGC細胞死の抑制が確認された。また、処置後2週間で切断された軸索が再生し、視交叉まで再生繊維が到達することが明らかとなった。治療期間に応じその効果が強まることは確認できたが、上丘やその他の視覚中枢への到達は未だ十分ではないため、今後のより強力な治療法への改善が必要である。一方、上丘へ投射する直前で軸索が切断された場合、再生軸索は適切に上丘に到達することが組織学的解析により確認された。さらに、視機性眼球反応を用いた行動実験により、軸索切断処置によって失明状態に陥ったマウスの視機能が、AAV-F-iTrkBによる遺伝子治療により部分的に回復する可能性が示された。これらの成果は、Molecular Therapy誌（2023年）に掲載された。

This study provides an opportunity for the development of protective and regenerative therapies for retinal neurons (RGC). Specific reasons for this are the receptor for neurotrophic factor (BDNF), the use of TrkB, and the treatment of blindness. The researchers are looking for ways to successfully develop BDNF-independent activation of TrkB molecules and to apply them to gene therapy. These results demonstrate the possibility of using activated TrkB molecules for gene therapy, RGC protection and axonal regeneration. The use of AAV2 in the treatment of high infectivity of retinal ganglion cells Activation of TrkB molecules by AAV2 (AAV2-FiTrkB) in the eyeball and inhibition of RGC cell death after optic nerve injury were confirmed. 2 weeks after the treatment, the axons were cut off and regenerated, and the optic crosses were regenerated and the dimensions were reached. During the treatment period, it is necessary to confirm that the effect of the treatment is strong, that the upper ridge is strong, and that the visual center of the treatment is strong. The histological analysis of the axons in the first and second parts of the shaft confirmed that the axons in the first part of the shaft were cut off and the axons in the second part of the shaft were cut off The possibility of partial recovery of visual function in the treatment of blindness due to axon-cutting is shown in this paper. The results were published in Molecular Therapy Journal (2023).

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

膜結合型Trk受容体による緑内障モデル動物における視機能保護及び軸索再生効果

膜结合 Trk 受体对青光眼模型动物视觉功能的保护和轴突再生作用

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kiyota Naoki;Namekata Kazuhiko;Nishijima Euido;Guo Xiaoli;Kimura Atsuko;Harada Chikako;Nakazawa Toru;Harada Takayuki;西島義道
通讯作者：
西島義道

Vision protection and robust axon regeneration in glaucoma models by membrane-associated Trk receptors