活性型TrkBを用いたアデノ随伴ベクターによる視神経再生治療の開発

使用激活的 TrkB 腺相关载体开发视神经再生治疗

基本信息

批准号：
21K20979
负责人：
西島義道
金额：
$ 2万
依托单位：
Jikei University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-08-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、網膜神経細胞（RGC）の保護および再生治療の開発に挑戦した。具体的には、脳由来神経栄養因子（BDNF）の受容体であるTrkBを用いた遺伝子治療を通じて、失明からの回復を試みている。研究代表者は、BDNF非依存で常時活性化するTrkB分子を開発することに成功し、その分子を遺伝子治療に適用する方法を探求した。これまでの成果により、研究者が開発した活性化TrkB分子を利用した遺伝子治療が、マウスのRGCの保護と軸索再生を劇的に促進する可能性を示した。遺伝子治療においては、網膜神経節細胞への高い感染性を示すアデノ随伴ウィルス（AAV2）を使用した。活性化TrkB分子を組み込んだAAV2（AAV2-FiTrkB）をマウスの眼球に先行投与し、視神経損傷後のRGC細胞死の抑制が確認された。また、処置後2週間で切断された軸索が再生し、視交叉まで再生繊維が到達することが明らかとなった。治療期間に応じその効果が強まることは確認できたが、上丘やその他の視覚中枢への到達は未だ十分ではないため、今後のより強力な治療法への改善が必要である。一方、上丘へ投射する直前で軸索が切断された場合、再生軸索は適切に上丘に到達することが組織学的解析により確認された。さらに、視機性眼球反応を用いた行動実験により、軸索切断処置によって失明状態に陥ったマウスの視機能が、AAV-F-iTrkBによる遺伝子治療により部分的に回復する可能性が示された。これらの成果は、Molecular Therapy誌（2023年）に掲載された。

这项研究挑战了视网膜神经元（RGC）保护和再生疗法的发展。具体而言，他们正在尝试使用TRKB通过基因治疗从失明中恢复，TRKB是脑衍生的神经营养因子（BDNF）的受体。研究人员成功地开发了独立于BDNF的，不断激活的TRKB分子，并探索了将该分子应用于基因治疗的方法。先前的结果表明，使用研究人员开发的激活的TRKB分子的基因治疗可以显着促进小鼠的RGC保护和轴突再生。在基因治疗中，使用了与视网膜神经节细胞具有高感染性的腺相关病毒（AAV2）。以前曾向小鼠眼球施用了活化的TRKB分子的AAV2（AAV2-FITRKB），并确认视神经损伤后RGC细胞死亡的抑制。还揭示了在治疗再生2周后切割的轴突，再生纤维达到视神经chiasm。尽管可以证实，治疗的作用随着治疗的持续时间而增加，但仍不足以到达上级和其他视觉中心，因此将来需要改善更强大的治疗方法。另一方面，组织学分析证实，如果在投射到上丘上之前切割轴突，则可以正确地到达上丘。此外，使用视觉眼反应的行为实验表明，用AAV-F-ITRKB的基因治疗可以部分恢复被轴突切开术盲目治疗的小鼠的视觉功能。这些结果发表在分子疗法中（2023）。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

膜結合型Trk受容体による緑内障モデル動物における視機能保護及び軸索再生効果

膜结合 Trk 受体对青光眼模型动物视觉功能的保护和轴突再生作用

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kiyota Naoki;Namekata Kazuhiko;Nishijima Euido;Guo Xiaoli;Kimura Atsuko;Harada Chikako;Nakazawa Toru;Harada Takayuki;西島義道
通讯作者：
西島義道

Vision protection and robust axon regeneration in glaucoma models by membrane-associated Trk receptors