Elucidation of a new mechanism for peripheral circulation by 2-arachidonoylglycerol in septic shock

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内在性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)は敗血症患者において血中濃度が上昇し、敗血症性ショックにおける血圧低下に関与することが知られているものの詳細なメカニズムは不明のままである。2-AGの機能解明は敗血症治療方法の確立に貢献する可能性を秘めている。そこで、正常ラットの摘出血管を用い、2-AGを中心とした敗血症初期に起こるWarm shock時の末梢循環の分子機構を明らかにする。ラットの上腸間膜動脈のリング標本作製し、organ chamber内に懸垂する。標本に一定の張力を負荷し安定させた後、収縮惹起剤(フェニレフリン)を添加し、最大収縮に達した後に2-AGを添加し、張力変化の連続波形を解析した。結果、高2-AG単独負荷による急激な弛緩を確認した。さらにフェニレフリン収縮の30分前に2-AGを前処置すると、フェニレフリン収縮率が高2-AG単独負荷によって収縮の抑制効果を確認した。これらにより、高2-AGには血管を強く弛緩させる作用をもつことを示した。また、フェニレフリン収縮の30分前に2-AGを前処置し、収縮が最大に達したところにサイトカインIL-1βを添加し、1時間毎の張力の変化を調べた。高濃度2-AG前処置では、サイトカイン誘導性の一過性収縮と急激な弛緩の発現を確認された。しかし、2-AG濃度が低い場合、一過性収縮ならびに弛緩が確認されなかった。今後、遺伝子発現の変化について行う予定である。本研究から、敗血症性ショックの初期における、血管恒常性維持に2-AG量の変化などの動態変化が非常に重要である可能性が示唆された。