Analysis of breast cancer stem cell survival signaling pathways in patient-derived organoids on hydrogels

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乳がんは内分泌療法や抗HER2療法等の標準治療が確立されているため治療成績は向上しているものの、一部患者においては再発・転移が生じ、予後不良である。再発や転移の原因として、「がん幹細胞」や治療の影響により脱分化して幹細胞様の性質を有した「がん幹細胞様細胞」の集団が関与することが報告されており、これらの細胞集団に着目した治療法の開発が望まれる。しかし、このような細胞集団はがん組織中では極めて僅かであるため、臨床検体から性状解析に必要十分な細胞数を確保することが困難である。本研究では申請者が開発したハイドロゲルによるがん幹細胞誘導システムを用いて、乳がん臨床検体由来細胞からがん幹細胞集団を誘導し、それらの生存に必須となる細胞内シグナルを見出し、乳がん幹細胞の病的意義や治療抵抗性解除に繋がる標的分子を同定し、新たな治療法の開発を目指すことを目的としている。令和4年度は、ハイドロゲル上での脱分化誘導の検討および特異的に変動する細胞集団を特定するために、乳がん患者検体から樹立されたオルガノイド6例において、オルガノイドおよびハイドロゲル培養条件下細胞を用いてBulk RNA-seqおよびシングルセルRNA-seq解析を実施した。Bulk RNA-seq解析（6例）より、ハイドロゲル上ではがん幹細胞および薬剤代謝に関与するCYP1A1やALDH1A3のような遺伝子発現が亢進し、乳腺前駆細胞や薬剤代謝に関与する遺伝子セットが共通して検出された。シングルセルRNA-seq解析（1例）では、ハイドロゲルおよびオルガノイド条件下で培養した細胞集団は異なる分布を示しており、特にハイドロゲル培養細胞ではCYP1A1等を強く発現する細胞クラスターにおいてBulk RNA-seq解析で認められたような乳腺前駆細胞および薬剤代謝に関与する遺伝子セットが抽出される傾向にあった。