初代培養ラット肝細胞による薬剤性肝障害時のD-ドーパクロムトートメラーゼの関与

D-多巴色素互变异构酶参与原代培养大鼠肝细胞药物性肝损伤

基本信息

  • 批准号:
    15H00522
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.32万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2015 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

【目的】アセトアミノフェン(APAP)は風邪、がん、また終末期の患者に至るまで幅広く高頻度に用いられる解熱鎮痛薬である。がんや終末期の患者になると高用量での使用が増え、これに伴い用量依存的な肝障害が発生することが臨床上多くみられる。一方、肝臓は他の臓器に比べてきわめて多くのD-Dopachrome Tautomerase (DDT)を発現し、動物レベルによる様々な肝障害(B型肝炎ウイルス、部分肝切除、四塩化炭素)で発現の増加が報告されている。しかし、これまでに薬剤性肝障害モデルにおけるDDTの関与は報告されていない。そこで今回、APAPにより誘発された薬剤性肝障害におけるDDTの関与について検討した。先にヒト肝癌由来細胞(HepG2)を用いて条件設定を行い、続いて初代培養ラット肝細胞を用いることとした。【方法】HepG2を10%FCS、各種抗生物質を含むE-MEM培地にて37℃、5%CO2存在下24時間培養した。培養液を交換後、APAPを添加し、さらに培養を継続することで薬剤性肝障害を誘発した。細胞毒性評価は細胞生存能力を反映するWater Soluble Tetrazolium Salts (WST-1)とトリパンブルー染色で評価した。DDTの検討は、ウエスタンブロット法にて評価した。【結果・考察】WST-1、トリパンブルー染色によってHepG2においてAPAPは濃度依存的に細胞毒性を引き起こしていることを確認した。また、培養上清中のDDTタンパク量に変化が見られた。このことから、DDTはAPAP濃度依存的な肝障害を反映している可能性が示唆された。しかし、タンパク量の増加が見られたAPAP濃度とWST-1活性が低下し始めた濃度に相関性が見られないことから、DDTが鋭敏な肝障害マーカーになる可能性は低いことが類擦された。また、細胞内DDTタンパク量は低濃度のAPAPにて増加が見られたことから、詳細は検討中であるが、DDTが肝障害を受ける前に何かしらの作用をしている可能性も考えることが出来た。HepG2において条件設定が完了したので、初代培養ラット肝細胞において更なる研究を進めている。
【 objective 】 ア セ ト ア ミ ノ フ ェ ン (APAP) は wind evil, が ん, ま た patients with end-stage の に to る ま で picture hiroo く high frequency に with い ら れ る antipyretic analgesic 薬 で あ る. が ん や patients with end-stage の に な る と high dosage で の use が raised え, こ れ に companion い dosage dependent な liver handicap of が 発 raw す る こ と が more clinical く み ら れ る. One party is crucial, liver は he の viscera に than べ て き わ め て more く の D - Dopachrome Tautomerase (DDT) を 発 し now, animal レ ベ ル に よ る others 々 な handicap of liver (hepatitis B ウ イ ル ス, partial liver resection, four salt carbon) で 発 now の raised が report さ れ て い る. <s:1> されて <s:1>, <s:1> れまでに drug-induced liver disorders モデ されて における におけるDDT における and モデ reports されて な な な. Youdaoplaceholder0 に で で this time, APAPによ によ is induced by された drug-induced liver damage におけるDDT and に て検 て検 て検 て検 to discuss た. First に ヒ ト origin of liver cancer cells (HepG2) を い て conditions set を い, 続 い て original culture ラ ッ を ト liver cells with い る こ と と し た. 【 Method 】HepG2を10%FCS, various biodegradable substances を containing むE-MEM, cultured in にて at 37 ° c and 5%CO2 for 24 time た た. After the culture medium is を exchanged, APAPを is added to <s:1> and さらに is cultured to を継続する <s:1> とで とで drug-induced liver injury を is induced to た. Cytotoxicity assessment 価 価, cell viability を, reflection するWater Soluble Tetrazolium Salts (WST-1)とトリパ <e:1> ブ で <s:1> staining で assessment 価 た. DDT <s:1> 検 to seek ウエスタ, ウエスタ ブロット ブロット law にて evaluation 価 た た た. WST - 1, the result, examine 】 【 ト リ パ ン ブ ル ー dyeing に よ っ て HepG2 に お い て APAP は concentration dependent に cytotoxicity を led き up こ し て い る こ と を confirm し た. Youdaoplaceholder0, in the culture supernatant, タ DDTタ パ パ the molar content に change が see られた. <s:1> <s:1> と ら ら and DDT ら APAP concentration-dependent な liver impairment を reflect the possibility of が て る る る る が suggesting された. し か し, タ ン パ ク in の raised add が see ら れ た APAP concentration と WST - 1 beginning active low が し め た phase concentration に masato sex が see ら れ な い こ と か ら, DDT が acuity な liver handicap of マ ー カ ー に な る は unlikely い こ と が class brush さ れ た. ま た, intracellular DDT タ ン パ ク quantity は low concentration の APAP に て raised plus が see ら れ た こ と か ら, detailed は 検 beg in で あ る が, DDT が liver handicap of を by け る に before any か し ら の role を し て い る possibility も exam え る こ と が た. HepG2 に お い て conditions set finished が し た の で, original training ラ ッ ト hepatocellular に お い て more な を る research into め て い る.

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Involvement of the D-dopachrome tautomerase in the acetaminophen-induced liver damage
D-多巴色素互变异构酶参与对乙酰氨基酚诱导的肝损伤
  • DOI:
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    MAYA YAMADA;HIROTOSHI IIHARA;HIRONORI FUJII;MASASHI ISHIHARA;NOBUHISA MATSUHASHI;TAKAO TAKAHASHI;KAZUHIRO YOSHIDA and YOSHINORI ITOH;Takeshi Nakamura
  • 通讯作者:
    Takeshi Nakamura
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    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    清水 康平;小林 寛;平野 頼是;小木曽 文内;安川 拓也;羽鳥 啓介;鈴木 裕介;武市 収;林 誠;勝呂 尚;中村 健志;田村 隆仁
  • 通讯作者:
    田村 隆仁

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  • 资助金额:
    $ 0.32万
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    $ 0.32万
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    $ 0.32万
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