内因性物質の代謝活性分析に基づく生体内CYP2C19薬物代謝活性の予測

基于内源物质代谢活性分析预测体内CYP2C19药物代谢活性

• 批准号: 16H00489
• 负责人: 高橋 理充
• 金额: $ 0.36万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16H00489/
• 关键词: CYP2C19; 個人差

近年、多くの研究により薬物代謝酵素の活性の変化が薬物の効果や副作用の個人差に大きく影響することが明らかになってきた。そのため、酵素活性を予測するための方法が考案され、現在は酵素の遺伝子多型の組み合わせから表現型を予測する方法や、酵素の基質となる少量の薬物を投与して代謝物を測定する方法が行われている。しかし、これらの方法は酵素活性に与える影響が不明な遺伝子多型が存在することや薬効を求めない薬物を投与する点での倫理的な問題がある。そのため、薬物代謝酵素の活性を予測する方法として、生体内内因性物質に対する酵素活性を評価する方法が報告されている。本研究では、内因性物質及びその代謝物の血中濃度の比と基質薬物に対するCYP2C19の活性を比較することで、基質薬物に対するCYP2C19活性の予測に内因性物質代謝活性が利用できるかを評価することを目的とした。本研究ではCYP2C19の活性評価としてオメプラゾールを用いるため、液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計を用いたオメプラゾールおよびCYP3A4による代謝物であるオメプラゾールスルフォン、CYP2C19による代謝物である5'-ヒドロキシオメプラゾールの同時測定系を構築した。また、各種遺伝子多型の影響を考慮するため、CYP2C19遺伝子多型として制限酵素断片長多型分析法を用いたCYP2C19*1、2、3、17の分析法を構築した。現在、これらの技術を用いた臨床研究の準備を進めており、健常者におけるオメプラゾールのCYP2C19による代謝率とN-アセチルセロトニン/メラトニン比を比較することで内因性物質を用いた代謝活性の有用性について評価する予定である。

In recent years, there have been many studies on the activity of metabolic enzymes, and the effects of side effects on individuals. Methods for the prediction of enzyme activity and enzyme phenotype are described. Methods for the determination of enzyme substrate and metabolites are described. The method of enzyme activity and the influence of enzyme activity on the existence of unknown genetic polymorphisms are ethical issues. Methods for predicting the activity of enzymes involved in the metabolism of substances in vivo The objective of this study was to compare the plasma concentrations of endogenous substances and metabolites, to predict CYP2C19 activity in matrix substances, and to evaluate the metabolic activity of endogenous substances. In this study, CYP2C19 activity was evaluated using a liquid chromatography-based mass analyzer, and a simultaneous assay system was constructed for CYP3A4 metabolites. The CYP2C19 gene polymorphism analysis was constructed using the CYP2C19 *1, 2, 3, and 17 fragment length polymorphism assay, taking into account the effects of various gene polymorphisms. Now that preparations for clinical studies to use these technologies are advanced, comparing the metabolic rate of CYP2C19 in the insulin receptor with the N-Asocialsite/insulin ratio in healthy people will provide a basis for evaluating the usefulness of metabolic activity in the use of endogenous substances.